Agentes inotrópicos positivos

Los receptores α1 se encuentran a nivel post-sináptico y su efecto básico a todos los niveles se encuentra descrito como de vasoconstricción, teniendo una especial sensibilidad a la noradrenalina y en menor escala a la adrenalina. También se han descrito receptores α2 en el área post-sináptica, con una menor especificidad por la noradrenalina y su estimulación también incrementa las resistencias vasculares sistémicas (RVS). El receptor α2 también se encuentra descrito en el área presináptica y su papel básico es el de retroalimentar negativamente la célula, controlando y modulando la liberación de noradrenalina e impidiendo que se perpetúe el estímulo. También como en el anterior, presenta una mayor afinidad por la noradrenalina. Para los receptores α no se encuentran descritos mecanismos de desensibilización. 

Encontrados ampliamente en todas las estructuras del organismo, se hallan clasificados en receptores β1 y β2 e involucrados en una gran gama de funciones como la actividad cardiaca, reactividad bronquial y uterina, liberación de insulina, gluconeogénesis, agregación plaquetaria, metabolismo del calcio y otras funciones de tipo metabólico. En cuanto a su afinidad, se ha descrito un inotrópico sintético, el isoproterenol, como la droga con un mayor perfil estimulante, seguida de sus estimulantes naturales, la adrenalina y la noradrenalina. Se puede esquematizar esta respuesta de la siguiente manera. Receptores β1: isoproterenol > adrenalina = noradrenalina Receptores β2: isoproterenol > adrenalina > noradrenalina Los receptores β1 son de amplio predominio cardíaco encontrándose en una relación de 80% a 20% con respecto a los β2. Sin embargo en pacientes con falla cardiaca esta relación puede cambiar a 60% - 40%, y en estos casos los β2 adquieren una gran importancia inotrópica. En cuanto al fenómeno de desensibilización este ha sido estudiado, encontrándose que sólo se da para los receptores β1 y que existen dos posibilidades: A) Una desensibilización aguda, que se presenta en todos los pacientes sometidos a un estímulo catecolamínico súbito y que lleva a que al cabo de unos pocos minutos disminuya la intensidad de la respuesta inicial. Este es un mecanismo de aparente protección celular inmediata y se presenta incluso en las personas sanas. Es mediado por un incremento en los niveles de proteína Gi (que es inhibitoria para la producción de adenil ciclasa, que a su vez es la que inicia la producción de AMPc ). B) La desensibilización crónica (down regulation) se presenta en pacientes con patología de larga evolución (o también en aquellos pacientes críticamente enfermos sometidos a tratamientos por más de 8 horas con estimulantes β), que progresivamente van disminuyendo la cantidad disponible de receptores β1, en un fenómeno que puede ser muy local o generalizado (del órgano afectado o parte de este) como es el caso de pacientes con hipertensión pulmonar y falla derecha en los cuales se encuentra que la población β1 del ventrículo derecho ha cambiado mientras que en el ventrículo izquierdo se mantiene la distribución normal y el caso de los pacientes con miocardiopatía dilatada en fase terminal en la cual se encuentra afectado todo el órgano. Esta respuesta es mediada por una disminución en los niveles intracelulares de mRNA que a su vez conlleva a una disminución en la síntesis de receptores. En cuanto a los receptores β2, la población total aparentemente no se encuentran afectada por este mecanismo, pero si se encuentra una elevación en los niveles de proteína Gi lo que lleva a un desacoplamiento de la adenil ciclasa. Pueden entonces resumirse los hallazgos de la desensibilización (down regulation) a nivel de receptores en falla cardiaca de la siguiente manera: 1. Disminución de la población de receptores β1 2. Desacople de la respuesta de la adenil ciclasa en los β2 3. Disminución de los niveles de adenil ciclasa 4. Incremento en los niveles de proteína Gi Se ha encontrado que el tratamiento con beta-bloqueadores en pacientes con falla cardiaca puede incrementar la población de los β1 , y una supresión súbita de estas drogas crea un periodo de óptima respuesta inotrópica y cronotrópica que puede ser utilizado para situaciones como cirugía en pacientes con patología cardiaca compleja como la miocardiopatía dilatada

Posee dos tipos de receptores:-Los DA1 se encuentran en la mayor parte de los lechos vasculares (esplácnicos, musculares, renales, coronarios, cerebrales) y su estímulo genera como respuesta vasodilatación de estos lechos sanguíneos. -Los receptores DA2 se encuentran en todas las terminaciones presinápticas del sistema nervioso autónomo y su estimulación ocasiona inhibición de la liberación de noradrenalina. 

Es un complemento inotrópico y antiarrítmico en los en pacientes con falla cardiaca o enfermedad isquémica aguda; sus efectos dependen de un incremento en los niveles de glucógeno (esencial en condiciones anaeróbicas) esto le permite mantener niveles adecuados de ATP como sustrato energético. También ayuda a la esterificación de los ácidos grasos libres con lo cual disminuye la toxicidad celular de estos. Se recomienda utilizar una mezcla de DAD 33% con 80 meq de K y 1 unidad de insulina por Kg para cada 1000 cc de solución. Se infunde a razón de 1 cc/kg/hora y debe efectuarse control horario de la glicemia.Los efectos son mas importantes en la medida que se administre por lo menos 24 horas previo el momento de cirugía y se mantenga por lo menos 48 horas después del acto quirúrgico. (En la actualidad esta un desarrollo de un estudio para analizar su efecto en el infarto agudo de miocardio).

Se conocen como los efectos depresores cardiovasculares ocasionados por el hipotiroidismo; algunos estudios han demostrado suministrar hormona tiroidea en pacientes con el síndrome de la enfermedad tiroidea (disminución en los niveles circulantes de T3 y niveles normales de T4) disminuye las necesidades de inotrópicos, aumenta la fuerza de la contracción y mejora la fracción de eyección. Se debe tener en cuenta que hay estudios que no demuestran los mismos resultados, lo que nos lleva a preguntarnos si se debe emplear o no especialmente en cirugía cardiaca. Los pacientes que se encuentren recibiendo bloqueadores del canal del calcio, estas drogas interfieren con las acciones de T3.Se recomienda administrar 2 µg/hora por un periodo de 24 a 48 horas. También se puede administrar un suplemento oral en los ocho días previos a la cirugía.

La fortaleza de los digitálicos como la digoxina en el tratamiento de la ICC (insuficiencia cardiaca congestiva), reside en que aun es la única droga aceptada mundialmente para ser empleada de forma ambulatoria. Presenta su efecto sobre los canales de Na-Ca incrementando la disponibilidad de este ultimo a nivel intracelular, lo que a su vez genera una importante mejoría en el acortamiento de la fibra miocárdica y en la fuerza de la contracción ventricular, sin aumentar de forma sensible el consumo de O2 miocárdico.La administración de 1 mg de digoxina reportará importantes beneficios en el plazo de 2 horas sobre la función cardiaca. Más que una droga de acción inmediata intraoperatoria, se debe ver como una excelente ayuda en la preparación de pacientes con falla cardiaca para cirugía y un soporte indudable en el postoperatorio.

Para mejorar la función hemodinámica de un paciente se debe a la disponibilidad de calcio para el funcionamiento celular. En el caso de la función hemodinámica, el calcio influye sobre los mecanismos de contracción de la célula cardiaca y sobre el tono de la vasculatura periférica, siendo este último, el efecto clínico que habitualmente se observa cuando se suministra calcio a un paciente. No es claro el afirmar que suministrar calcio a un paciente influirá en los minutos siguientes sobre su función celular miocárdica, pero lo que sí se observa es un fenómeno de vasoconstricción periférica que de forma temporal y efímera incrementa los niveles de presión arterial y durante periodos muy cortos (de unos pocos minutos) puede presentar incrementos en el gasto cardiaco. Otro punto interesante es la interacción que se presenta en la utilización de calcio y los inotrópicos. Algunos estudios han demostrado que la administración de este elemento puede inhibir o disminuir la respuesta a inotrópicos como la adrenalina o la dobutamina. Esta inhibición no se presenta cuando se está utilizando INFD III. Aparentemente la falta de respuesta que se presenta cuando se emplean estimulantes β en presencia del calcio puede ser derivada de una inhibición directa de este sobre la adenil ciclasa. Cuando se va a utilizar, se recomienda una dosis de 10 mg/kg de cloruro de calcio seguidos de una infusión de 20 µg/kg/min por un periodo de 24 a 48 horas. Esta droga no debe ser administrada por líneas periféricas.

Es la droga de elección inicial de los protocolos de muchos grupos a nivel mundial, es de fácil manejo, abundante, económica, con efectos predecibles y es el inotrópico natural mas abundante del organismo Sus principales sitios de acción son en su orden los receptores β1 , β2 y α1 . Modula la actividad crono e inotrópica cardiaca, el tono vasomotor, libera plasminógeno, aumenta la agregación plaquetaria, es broncodilatadora y es responsable de la mayor parte de la respuesta endocrina desencadenada por el estrés. Cuando se administra a dosis de 0.01 a 0.04 µg/kg/min su efecto sobre el incremento en el índice cardiaco oscila entre el 5 y el 22%, no incrementando la frecuencia cardiaca de forma importante y en todo caso siendo menos taquicardizante que la dobutamina a dosis equivalentes. En pacientes con hipertensión pulmonar se indica su manejo a través de una línea auricular izquierda (en el caso de cirugía cardiaca) o a través de la línea distal del catéter de arteria pulmonar. Su mecanismo por estímulo directo sobre los receptores de membrana, lleva a que en un futuro y en la medida en que surjan nuevas alternativas intracelulares, su uso pueda decaer; sin embargo no existe ninguna duda que es el inotrópico más importante que existe en la actualidad. Se debe ser en extremo cuidadoso en su utilización en pacientes con isquemia de miocardio ya que no solo incrementa el consumo de O2 sino que puede ser muy arritmogénica.

El cambio de las poblaciones de receptores en pacientes con falla cardiaca crónica (ICC) que lleva a un mejor perfil de los receptores β2 y α1, le confieren un perfil que le permite un excelente desempeño en pacientes críticos. De igual forma estudios recientes demuestran como a dosis de 0.5 a 1.0 µg/kg/min ejerce un excelente incremento en la presión de perfusión sin afectar la circulación coronaria o renal. Es de especial ayuda en pacientes con bajas RVS como las que se presentan en shock séptico, anafilaxia, emergencia de bombas de extracórporea, estados de depleción de catecolaminas y pacientes en ICC que presentan niveles de noradrenalina bajos. A dosis superiores disminuye el flujo sanguíneo renal y puede afectar esta función; sin embargo otros estudios sugieren que el administrarla en conjunto con dopamina a dosis de 1.0 a 2.0 µg/kg/min contrarresta este efecto y permite su utilización sin compromiso de la circulación renal. Por su escaso efecto β, prácticamente no altera la frecuencia cardiaca. 

Es la amina sintética más utilizada en la actualidad. Químicamente se encuentra emparentada con el isoproterenol y su uso se ha popularizado en especial en los últimos diez años. Su presentación química formada por una mezcla racemica de dos isómeros le permite estimular con su forma dextro los receptores β y con su forma levo los receptores α2 lo cual explica su efecto inodilatador. Su estímulo β incrementa el gasto cardíaco al aumentar la frecuencia y mejorar la función inotrópica. Si a lo anterior se le combina la disminución en la postcarga originada por su estímulo α2, crea todo lo anterior un escenario adecuado que explica los excelentes resultados obtenidos en muchos pacientes. El hecho de actuar sobre receptores de pared explica el incremento en el consumo de O2 y la taquicardia, superior a la ocasionada por drogas como la adrenalina o la misma dopamina, sin embargo a dosis bajas (5 µg/kg/min) aumenta el gasto cardíaco sin aumentar la frecuencia. 

Habiendo sido el inotrópico más utilizado en la década del 80 a escala mundial, es indudable que su uso en la actualidad ha decaído dramáticamente. Su acción se extiende de manera directa sobre los tres tipos de receptores enumerados anteriormente; sin embargo su mayor afinidad se presenta por los receptores DA1 los cuales estimula a dosis que oscilan entre 0.5 y 3.0 µg/kg/min, y los DA2 los cuales estimula a dosis entre 0.2 y 0.4 µg/kg/min. Al estimular los receptores DA2 inhibe la liberación de noradrenalina a nivel periférico presináptico, y el estímulo DA1 incrementa el flujo sanguíneo renal, modulando la distribución corticomedular de este y ejerciendo escaso efecto sobre el gasto cardíaco. Su infusión a estas dosis puede incrementar la diúresis, la natriúresis, sin mejorar el aclaramiento plasmático de creatinina; por lo cual su efecto protector renal en la actualidad es polémico y revaluado por muchos autores, siendo desplazada por otras drogas con un espectro sobre el gasto cardíaco diferente. 

Es un análogo sintético de la dopamina, sin ningún efecto sobre los receptores a pero con una especial afinidad por los β2 (100:1 con respecto a los β1) y los DA1 . Sus efectos clínicos son semejantes a los de los inodilatadores disminuyendo la postcarga pero aumentando de forma muy importante la frecuencia cardiaca, disminuye las resistencias pulmonares e incrementa la diuresis. Tiene un especial efecto vasodilatador sobre los lechos sanguíneos esplácnicos, convirtiéndose en una esperanzadora alternativa en el manejo de pacientes con catástrofes abdominales. Es una droga que puede clasificarse por sus efectos, como intermedia entre la dopamina y la dobutamina y sus efectos inodilatadores son inferiores a los de los INFD III. Se recomienda utilizarla a dosis entre 1.0 y 4.0 µg/kg/min, sin embargo por encima de estas dosis la taquicardia que induce es muy importante, pudiendo desencadenar peligrosos trastornos de arritmias ventriculares.

Esta amina sintética es un poderoso agonista β inespecifico, sin efectos α. Esta característica lo convierte en el más poderoso estimulante β1 basándose la mayor parte de su efecto sobre el índice cardíaco en la taquicardia que induce. Presenta también un excelente efecto dilatador sobre los lechos pulmonares. Diversos estudios en personas sanas, encontraron que puede aumentar la frecuencia cardiaca hasta en un 97% sin alterar la presión arterial. Obviamente los incrementos en el consumo de O2 miocárdico son muy importantes, lo que lo hace una mala elección en pacientes con fondo isquémico. Su efecto sobre los lechos pulmonares y la frecuencia cardiaca llevan a recomendarlo en pacientes con hipertensión pulmonar, trasplante cardíaco y bradicardias severas. Se recomiendas utilizarlo a dosis de 0.02 µg/kg/min. 

Es un agonista DA1 puro con un efecto dilatador selectivo sobre la vasculatura coronaria, renal, mesentérica y periférica. Inicialmente se esperaba que se convirtiera en la alternativa definitiva en protección renal en reemplazo de la dopamina, sin embargo sus efectos no van más allá de los ya descritos para la dopamina como son un incremento en el flujo sanguíneo renal, aumento en el volumen urinario y en la excreción de sodio. En esa medida como protector renal, presenta prácticamente el mismo perfil de la dopamina y aparentemente no existe ninguna ventaja en su utilización. Se le ha encontrado un especial beneficio en el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial, ayudando a controlar de manera muy importante las cifras tensionales utilizándolo sólo o como complemento de otros vasodilatadores. No presenta efectos inotrópicos cardiacos ni actúa sobre la musculatura lisa bronquial. No cruza la barrera hematoencefálica y por lo tanto no presenta los efectos de náusea y vómito que puede llegar a producir la dopamina. Se recomienda su uso a dosis entre 0.5 y 1.5 µg/kg/min.

Elevan temporalmente la presión arterial de los pacientes; se caracteriza por estimular receptores α1 y α2 generando incrementos en el tono del musculo liso-vascular y creando vasoconstricción temporal. Prácticamente no tienen efecto inotrópico y la mejoría que se aprecia en el estado hemodinámico cuando se utilizan, se deriva del incremento en el aporte de O2 al miocardio y posiblemente por una alteración local en el mecanismo de la autorregulación.

Unido al milrinone, este par de INFD III han cambiado por completo los esquemas y la concepción general del manejo inotrópico; son el prototipo de drogas en las cuales se abandono el estimulo de receptores y se adentro en la manipulación enzimática al interior de la célula. Para revisar su mecanismo de acción se debe recordar que existen tres tipos de isoenzimas del tipo de las fosfodiesterasas que intervienen en la hidrólisis de los llamados nucleotidos cíclicos (GMPC, AMPC) responsables del inicio del proceso de fosforilación y por lo tanto de la activación de otras sustancias como la protein-kinasa. Las fosfodiesterasas I y II son aparentemente inespecíficas pero la fosfodiesterasa III es específica del AMPC y los INFD III impiden que esta enzima degrade el AMPC a 5'-AMP (que es un metabolito inactivo) y con ello mantiene y eleva sus niveles aumentando la reserva energética de la célula para los procesos de liberación y recaptación del calcio. Esta droga solo debe ser utilizada en pacientes hospitalizados y no debe ser administrada de forma ambulatoria a pacientes con ICC o cardiopatías en fase terminal. Se recomienda su administración a dosis de 10 µg/kg/min con un bolo inicial de 0.75 mg/kg en áreas de hospitalización, y 1.0 – 2.0 mg/kg cuando se utiliza en áreas quirúrgicas, en especial en pacientes con patología cardiovascular en cirugía cardiaca. Se aprecia que su efecto dilatador periférico puede ser más marcado en los periodos inmediatos postbomba de extracórporea. 

Compañero de la anterior, es una droga relativamente más nueva y de un gran auge en la actualidad. Es 15-30 veces más potente que el amrinone e induce menor trombocitopenia; sin embargo sus efectos en general son sensiblemente iguales a los descritos para el amrinone. A dosis equivalentes es más arritmogénico que el amrinone y en especial cuando se superan los límites de los 50 µg/kg. Se recomienda utilizarlo a dosis de 0.3 - 0.5 µg/kg/min con una dosis de carga inicial de 50 µg/kg. Como el anterior, no debe ser utilizado en pacientes que no se encuentren hospitalizados.

Es el único INFD III en presentación oral y recomendado para administración en pacientes no hospitalizados. Su mecanismo de acción no sólo se lleva a cabo por la inhibición de la fosfodiesterasa III sino que también actúa sobre la membrana sarcolemica alterando los voltajes en los canales Na-K. ¡Semejante al digital, la única droga inotrópica que en la actualidad se suministra para pacientes no hospitalizados! Este último efecto aparentemente explica la prolongación del potencial de acción, efecto no visto con los otros INFD III, y que puede explicar la diferencia en la mortalidad encontrada con respecto a los pacientes tratados con milrinone y amrinone en su uso en forma prolongada. La neutropenia es el efecto colateral más grave que induce luego de unos meses de tratamiento, y puede llegar a ser tan importante que obligue a su suspensión o a tomar medidas alternas. Se recomienda administrarlo a dosis de 40-60 mg/día.1

Se caracteriza por actuar sobre las proteínas contráctiles aumentando la afinidad de los miofilamentos por el calcio; el levosimendan es el mas estudiado y conocido, este se une directamente a la troponina C en un efecto que es altamente dependiente de los niveles de calcio intracelular. De igual forma abre los canales de K llevando con ello a vaso dilatar los vasos sanguíneos coronarios. Aparentemente no demanda incrementos adicionales en el consumo de O2, mejorando la fuerza de la contracción ventricular y con ello la función sistólica. Sin embargo aún no es muy claro su efecto sobre la fase de relajación diastólica, siendo este punto el más importante a dilucidar en los próximos años, ya que si sus efectos sobre la diástole no son benéficos o incluso adversos, esto llevaría a apagar las expectativas actuales.