Drépanocytose

drépanocytose

hémoglobunopathie génétique autosomique récessive

mutation ponctuelle

gène β-globine 6e codon

substitution adenine par thymidine

GAA --> GTA

acide glutamique transformé en valine

site hydrophobe se fixe à l'extérieur de cette chaîne et crée une liaison (hydrophobe)

phénylanine et leucine

formation polymères HbS

formation polymères HbS

déformation GR

crise vaso-occlusive dans pôle veineux capillaire

HB= quatre protéines agencées entre elles : deux sous-unités d’alpha-globine et deux bêta-globine

Hb A (α2β2) devient HbS S (α2β2S)

homozygote SS

formation l’HbF et l’HbA2

risque vasculopathie cérébrale

HbF concentration + 20%

peut inhiber polymérisation Hbs (bébés= souvent asymptomatiques)

Parent AS + parent porteur d’une β0-thalassémie (hétérozygote)

1/4 enfant atteint thalasso-drépanocytose (S/β0-thalassémie)

HbA1 --> HbS

AS et d’un autre AC = 1/4 enfant SC

Les patients SC et Sβ+-thal : moins anémiques que SS

risque rétinopathie et ostéonécroses

l’hétérozygote AS

présence HbA et HbS dans GR

inhibition polymérisation

asymptomatiques (sauf si hypoxie ou exercice intense)

association à une α-thalassémie

modification taille GR : microcytose

diminution hémolyse + anémie

aggravation chez nourrisson SS

risque séquestration splénique aiguë.

drépanocytes coincés dans rate = grossissement

anémie grave peut causer troubles cardiaques

désoxygénation, acidose, déshydratation

polymérisation HbS formation faisceaux (désoxyribonucléique Hbs)

au nv des hématies (c pas noyaux pas organises constitué d'eau d'ions surtout potassium et Hb qui lui donne sa couleur rouge 1 hématies peut renfermer 280 millions de molécules Hb) la polymérisation hb se traduit diminution déformilabilité des hématies (nécessaire pour passer dans v.s plus petit que son diamètre) - polymérisation se prolonge = forme faucille qui est un processus de falciformation caractéristique du sang veineux des homozygotes ( hubs/ hubs) polymérisation demande un délai d'initiation donc course de vitesse entre le temps de passage de l'hématie dans le capillaires et le délai de polymérisation qui transforme globule flexiblle en particule rigide qui peut rester bloquer les petit v.s =dlr

deviennent fragiles et rigides

vie GR diminué 10-20 jours

adhérence anormal

veinules

granylocytes

macrophages activés

obstruction microcirculation

augmentation hémolyse

libération HB et Hème plasmatiques

affinité Hb libre au monoxyde azote> Hb dans GR p

production d’espèces oxygénées réactives à O2

hème :active cellules endothéliales par interaction avec TLR4

trop molécules adhérente

réaction pro-inflammatoire

biodisponibilité diminué

vasodilatation diminué

baisse réaction tonus micro et macrovasculaire

plus anémiés

complication

AVC ischémique

ulcère jambes

priapisme

ébranlement de la circulation sanguine (phénomène vaso-occlusif) microcirculation

adhérence GR falciformes (ralentissement circulatoire) favorisant la falciformation

agrégation des érythrocytes falciformes

neutrophiles

plaquettes

hausse de P-selectine

MAC-1 activés

car phosphorylation sérine thréonine kinase AKT2 et molécules réactives à l'oxygène

ROS par nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase 2

augmentation stase flux sanguin = vaso-occlusion

du aux propriétés adhésives anormales des cellules falciformes

ralentissement ou roulement anormal des cellules dans sang peut se produire

temps polymérisation HbS > transport GR dans microcirculation

ischémie en aval

les cellules mononucléaires du sang périphérique

ont des récepteurs qui se lient aux ligand (P-selectine)

réticulocytes

phosphatidylsérine

molécule d'adhésion cellulaire basale-1/Lutheran et intracellulaire

protéine associée à l'intégrine (IAP)

adhèrent anormalement à l’endothélium

surtout dans veinules

macrophages activés

obstruction microcirculation + réaction inflammatoire

transit allongé

quand grande rigidité GR haut taux d'hémolyse, hémolyse trop rapide conduit a la libération l'hb et de l'hème plasmatique--> perturbation du métabolisme du monoxyde d'azote limite sa biodisponibilité et stimule la production d'espace réactive à l'02

libération hème stimule la libération de cellules endothéliales via Tlr4 elle induit une surpression des molécules d'adhérence ex : p-selectine 11

dysfonctionnement hémolytique = conséquence délétère lié à l'ha libre car 1000x + d'affinité pour le monoxyde d'azote que hb encapsulé dans les Gr ce qui réduite donc sa biodisponibilité

perturbation du tonus vasculaire par une diminution capacité vasodilatation les plus anémiés et les plus hémolytique développeraient les complication suivantes: AVC ischémique, ulcères des jambes, HTA pli

Les faisceaux accentuent hémolyse/lyse des érythrocytes

libération Hb acellulaire

L'Hb oxygénée (Fe2+) ( oxydation oxyhémoglobine libération radicaux superoxyde qui en présence du péroxyde des protons forme de l'h20 oxygéné)

augmente dysfonctionnement endothéliale

épuisement NO

formation nitrate

le peroxyde d'hydrogène cause plusieurss réactions notamment en oxydant le fer=

réaction Fenton = formation radical libre hydroxyde (augmente dysfonctionnement endothélial) (OH•)

bloque l'action NADHP = accumulation d'eau oxygéné et radicaux libre : complexe enzymatique membranaire

xantine oxydase : enzyme jouant rôle important dans le métabolisme des purines

eNOS : (dérivé NO)

méthémoglobine

dégradation

libération hème acellulaire (associé aux changements des GR)

Génération ROS

activation du récepteur membranaire de type Toll 4 (TLR4)

formations trappes extracellulaires pour neutrophiles

libération tissus ou DAMP des cellules ADN

l'hème libre ou les lésions I-R peuvent causer inflammation stérile

activation voie inflammasome dans cellules vasculaires et inflammatoires

libéreration l'IL-1β

peux activés les cellules (monocytes, plaquettes)

inflammasome contribue adhésion les uns aux autres et à l'endothélium activé

augmentation vaso-occlusion par boucle de rétroaction

augmente adhérence des molécules

régulation à la hausse des sélectines (P- et E-)

régulation VCAM-1:protéine d'adhésion des cellules vasculaires

l'interleukine-8 (IL-8) sur cellules endothéliales :molécule produite par cellules épithéliales quand détection d'agents microbiologiques

lyse GR

augmentation Hb extracellulaire

plus grande affinité NO

vasoconsctriction

polymérisation car valine #6 = résidus hydrophobe remplacé par a.a hydrophile acide glutamique

globine entouré par fil d'eau, et présence site hydrophobe créé un point de collage entre 2 hb-- entre la leucine 99 et la phénylalanine 85 d'une chaine alpha d'une molécule hb et la valine 6 de la chaine b de lHB = création structure cristallisé

formation d'un gel formé par des cristaux allongés constitué de polymères d'ha précédé par une période de latence. GR déformé par ces structures fibreuses

Sujet secondaire

vaso occlusion

FR --> haut taux

hématocrite

viscosité sanguine

Hb

peut affecter tous les organes ex: rétinopathie, AVC)

davantage a/n splénique (rate)

cause asplénie fonctionnelle (bb et adulte SS)

risques infectieux

risque septicémie

pneumocoques

Salmonelles

bacilles gram négatifs (+rare)

Hémophilus

Mycoplasmes

peut causer infarctus

Sujet secondaire

phénotype visqueux vaso-occlusif

patients les moins anémiés

viscosité sanguine importante

altération circulation

capillaires

veinules postcapillaires des tissus qui ont forte demande en 02

crises vas-occlusives douloureuses

syndrome thoracique aigu

’ostéonécrose

’une alpha-thalassémie associée en réduisant l’hémolyse, est un facteur de risque pour les complications

syndrome thoracique aigu

séquestration plaquettaire aux sites

poumon affecter peut avoir arrêt oxygénation de tout l’organisme