Fisiopatología de las enfermedades por priones

Insomnio Familiar Fatal

Trastornos progresivos

sistema endocrino y muscular

declinación cognoscitiva

muerte

pérdida independencia funcional

sueño

Síndrome GSS

Hereditario por mutación del gen que codifica la proteína prión

Creutzfeldt-Jakob

Esporádica y hereditaria en 10-15%

Más frecuente: 1a2 casos por millón

Transmisión

trasplantes córnea

implantes duramadre

uso electrodo cerebrales

instrumentos quirúrgicos contaminados

inyección hormonas crecimiento

AAC-PRP

Lesiones neuronales ocasionadas por proteína tau

Nuevo fenotipo de la enfermedad GSS

Kuru

Originario de la tribu Fore - Papúa de Nueva Guinea

Ingestión de cadáveres familiares como ritual

Mujeres y niños consumían tejido cerebral

Cese del canibalismo: desaparición de la enfermedad

Síntomas

dolor articular

cefalgia

Nueva variante de ECJ

Características clínicas

edad de inicio más temprana

duración más prolongada

ausencia de anormalidades electroencefalográficas

cambios conductuales frecuentes y temprano

Acumulación anormal en tejido linfoide (células dendríticas foliculares)

Neuroinvasión por nervio vago y esplénico

propagación en órganos linfoides secundarios

Trasmisión iatrogénica

cirugía

transfusión de sangre

trasplante de órganos de un donador con enfermedad

Prevención

evitar y descartar a donadores de sangre que hayan sido trasfundidos

existe susceptibilidad genética para adquirir nvCJD

Trastornos neurodegenerativos progresivos

Etiología

hereditarias

esporádicas

infecciosas

Tiempo de incubación

Variables: meses, años y décadas

Cuadro patológico

ataxia, temblores, pérdida coordinación, demencia, muerte

PrPc liga iones de cobre y estimula su endocitosis de forma rápida e irreversible

Receptor celular de Cu++

transductor de señales para protección neuronal

Potenciación a largo plazo en procesos de sueño y adhesión célula-matriz extracelular

Mutaciones del gen PRNP

sustitución de un aminoácido por otro en la PrP

desestabiliza la estructura terciaria de la proteína

no es suficiente para provocar cambio conformacional a PrPSc

O inserción de repeticiones de aminoácidos

solo el 10% es hereditario

teoría no suficientemente argumentada

Interacciones moleculares entre PrPc y PrPSc

Modelo de nucleación

cambio por proceso estocástico

moléculas anormales inducen cambio de moléculas normales

las interacciones se propagan

por su insolubilidad se depositan en citoplasma neuronal y dañan a la célula

Modelo de plegamiento

PrPc este desplegada y vuelve a plegarse anormalmente por influencia de PrPSc

a-helice es capaz de cambiar a b-plegada

requiere franquear una barrera energética muy grande

es necesaria la presencia de PrPc en hospedero para una infección

Procesos postraduccionales

se agregan y se vuelven insolubles, la proteína tau y b-amilooide

depende de la naturaleza de la proteína

una proteína se vuelve activa cuando adquiere conformación plegada

Glicosilación de la PrPc

adición de oligosacáridos a proteínas y lípidos de forma enzimática

cadenas laterales de CHO como reconocimiento celular

formas ortogonales con carga negativa

cubren a la proteína impidiendo interacciones intra o intermoleculares

PrPc presenta 4 glicoformas

doblemente glicosilada

2 monoglicosiladas

1 no glicosilada

N-glicosilación no es esencial para síntesis de PrP resistente a proteasas

cadenas de CHO no constituyen impedimento para asociación entre PrPc y proteína X teórica

Causado por la proteína post-traduccional de la Proteína Prion (PrPc)

ausencia de respuesta inmune por forma anormal de PrPc

se codifica por gen PRNP

tejido nervioso

neuronas pre y post-sinápticas

muscular

células de sistema inmunitario

cambia su forma a PrPSc, la cual no cumple función siendo causa de la patología

tóxico sobre neuronas: apoptosis

acumulación astrocitos reactivos y glías hipertróficas

tiene de agregar y formar oligómeros insolubles

resistente a degradación e insoluble en detergentes

Sintetizada en Retículo E. por ribosomas

eliminación de secuencia señal

adición de cadenas de oligosacáridos GPI

proteína expuesta al medio extracelular

Monómero en superficie celular, sensible a digestión y soluble en detergentes

Ciertos epítopes de PrP inhibe la propagación de PrPSc en cultivos celulares

Ingeniería genética podría neutralizar la infección in vivo

Reducción de acumulación de PrPSc

compuestos polianiónicos

anfotericina B

Porfirinas y derivados de fenotiazindas