Imunologia dos Tumores
Mecanismos de Escape
Inibição da resposta imune aos tumores
Moléculas inibidoras de Células T
CTLA-4
Liga-se ao receptor B7
mais forte do que o CD-28
Impedem o 2º sinal (coestimulação)
PD-L1
Liga-se a PD-1
Inibição da ativação de Células T,
impedindo que elas desempenhem
sua função de killing tumoral
IFN-γ induz a expressão
de PD-L1 em células tumorais
Liberação de produtos imunossupressores
Muitos tumores secretam
Fator Transformador do Crescimento-β (TGF-β)
Inibe a proliferação e
as funções efetoras
Linfócitos Efetores
Macrófagos
Células Supressoras Mieloide-derivadas (MDSCs)
Suprimem as respostas imunes
inatas e adaptativas
Secreção de citocinas
IL-10
TGF-β
Estimulação da diferenciação em Tregs
Inibição da diferenciação de CTL e Th1
Mutações que inibem a expressão de
receptores de Células NK
Perda da expressão do Antígeno Tumoral
Imunoedição
Mutação ou deleção de genes
codificadores de Antígenos Tumorais
Imunoterapia Antitumoral
Anticorpos Monoclonais
Transferência de Anticorpos
tumor-específicos em pacientes
Rápida e muito específica
Não gera imunidade duradoura
Anticorpos Antitumorais
Ligam-se a moléculas da superfície celular
presentes nas células tumorais
Engajam mecanismos efetores
que destroem as células tumorais
Citotoxicidade
Mediada por Células NK
Lise
Mediada pelo Complemento
Fagocitose
Mediada por Complemento
Mediada pelo receptor Fc
realizada por Macrófagos
Imunotoxinas
ou
Anticorpos Monoclonais Conjugados
Anticorpos Antígeno-Específicos
ligados a um fármaco
Muito específicos
Permitem altas concentrações locais
Anticorpos que se ligam a
Receptores de Fatores de Crescimento
Interferem na sinalização requerida
para o crescimento e sobrevida tumoral
Engajadores de Células T Biespecíficos (BiTEs)
Possuem dois receptores específicos,
um para um antígeno tumoral e outro
para uma molécula da superfície da Célula T
Facilitam o direcionamento das Células T
de qualquer especificidade
Terapia Celular Adotiva
Transferência de células imunes
com reatividade antitumoral
Células Imunes retiradas
do sangue do paciente
Tratadas in vitro para serem
numericamente expandidas
intensificando a atividade antitumoral
Re-infusão no paciente
Terapia de Célula T
com receptor Quimérico (CAR-Ts)
Células T submetidas à engenharia genética
para expressarem um receptor antigênico híbrido
Reconhece um antígeno tumoral
Domínios V de anticorpos
Sinaliza via motivos citoplasmáticos
Receptor de Células T
Receptores estimuladores
Bloqueio de Pontos
de Controle imunológicos
Anti-CTLA-4
Bloqueio da ação de CTLA-4
Ipilimumabe
Anti-PD-1
Bloqueio do Receptor PD-1
Nivolumabe
Anti-PD-L1
Bloqueio do Ligante PD-L1
Avelumabe
Vacinação com Antígenos Tumorais
Moléculas pró-inflamatórias
Utilizadas para intensificar os números de
Células Dendríticas no sítio de vacinação
Vacinas de Células Dendríticas
As células dendríticas são retiradas do paciente e purificadas,
incubadas com antígenos tumorais e inoculadas de volta
Vacinas de DNA
Antígenos codificados são sintetizados no citosol
de células como as dendríticas, e entram com eficiência
na via do MHC de classe I da apresentação antigênica
Terapia com citocinas
Estimulação da proliferação e diferenciação
de Linfócitos T e Células NK
IL-2
Intensificam a ativação de células dendríticas
Intensificam a ativação de Células T CD8+
IFN-α
Inibição da proliferação tumoral
Atividade citotóxica aumentada das NKs
Expressão aumentada de MHC de classe I
TNF
IFN-γ
Imunovigilância
Reconhecer e Destruir
Células transformadas
antes de seu desenvolvimento
Tumores já formados
Antígenos Tumorais
Neoantígenos
Proteínas codificadas
por genes mutantes
Não existem em
células normais
Vírus oncogênicos
Epstein-Baar (EBV) e
Papilomavírus Humano (HPV)
DNA viral se integra
ao DNA do hospedeiro
Célula passa a expressar os
antígenos proteicos virais
Proteínas virais endogenamente produzidas são
processadas e apresentadas por moléculas do MHC
Proteínas celulares
superexpressas
Proteínas produzidas por genes
que normalmente seriam reprimidos
Antígenos expressos
Temporariamente
Em locais específicos
Proteínas que normalmente seriam apresentadas,
mas estão sendo produzidas em excesso
Superexpressão em cada célula tumoral
Abundância de células tumorais
Resposta Imune
Sistema Imune Inato
Células NK
Células Tumorais tornam-se
suscetíveis ao killingdas NK
Regulam negativamente a
expressão do MHC I
Regulam positivamente a expressão de
ligantes que ativam receptores da NK
Expressam receptores inibidores que se ligam
às moléculas do MHC I expressas em células sadias
Células tumorais que perdem a expressão
do MHC I tornam-se alvos das Células NK
Alguns tumores expressam ligantes
do receptor ativador NKG2D em Células NK
Sinalização se
sobrepõe à do MHC I
Capacidade tumoricida
aumentada por citocinas
IL-2
IL-15
IL-12
Macrófagos
Crescimento e Disseminação dos cânceres
INIBIDO
Macrófago M1
Ativados
IFN-γ
Reconhecimento de padrões de dano
pelos receptores imunes inatos
PROMOVIDO
Macrófago M2
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VGEF)
Fator de Transcrição NF-κB
Sistema Imune Adaptativo
Linfócitos T
Células T CD4+
Células Th1
Intensificação da resposta
das Células T CD8+
Ativação de Linfócitos B
Diferenciação em plasmócitos
Produção de Imunoglobulinas G (Ig G)
Ativação de Macrófagos
via Interferona-γ (IFN-γ)
IFN-γ aumenta a expressão de MHC I nas células tumorais
e a sensibilidade à lise pelas Células T
Células Th2
Células T Reguladoras (Tregs)
PD-L1/IL-10/CTLA-4
PD-1/Th2/B7
Células T CD8+
Apresentação cruzada
Os Antígenos Tumorais precisam ser apresentados
às Células TCD8+ naive por Células Dendríticas
Células T tumor-específicos
Anticorpos
Indeterminado
Ativar o Sistema Complemento
Inibir a citotoxicidade celular dependente de anticorpos
Macrófagos e Células NK medeiam o killing
Supressão da resposta Th1 e CTL que destroem tumores e
intensificam o desenvolvimento de macrófagos M2
Efeitos colaterais tóxicos
Estimulam respostas imune adaptativas
específicas para prevenir ou limitar o
crescimento e a disseminação dos tumores
Devolvidas ao paciente
Tornam-se ativadas pelos
antígenos tumorais
Ativação Crônica leva a angiogênese
e remodelamento tecidual,
favorecendo o crescimento
e a disseminação tumoral