ANTICUERPOS MONOCLONALES

Los anticuerpos monoclonales son proteínas del sistema inmunitario que se crean en el laboratorio. Los anticuerpos son producidos naturalmente por el cuerpo y ayudan al sistema inmunitario a reconocer a los gérmenes que causan enfermedades, como las bacterias y los virus, y los marcan para ser destruidos.

HISTORIA

INVESTIGACIONES DE LOS mAbs

Niels K. Jerne, Georges Köhler y César Milstein Desarrollaron la técnica para crear hibridomas, mediante la fusión de linfocitos B y células de mieloma. Esta combinación permite que las células resultantes produzcan anticuerpos específicos y se multipliquen indefinidamente, lo que revolucionó la producción de anticuerpos monoclonales. Por este avance, los científicos recibieron el Premio Nobel de Medicina en 1984.

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- Para 2010, los anticuerpos monoclonales habían dejado de ser una curiosidad científica para convertirse en un pilar en el diagnóstico y tratamiento de diversas enfermedades.

- En 2019, se habían aprobado unos 80 anticuerpos monoclonales para su comercialización.

- En 2018, la FDA aprobó 12 nuevos, representando un 20% de los fármacos aprobados ese año.

PRODUCCIÓN DE mAbs

La producción de anticuerpos monoclonales es un proceso complejo que inicia con la disgregación del bazo de un ratón previamente inmunizado, donde se encuentran los linfocitos B, que tienen baja viabilidad en cultivo. Estos linfocitos se fusionan con células de mieloma deficientes en enzimas necesarias para la síntesis de ADN, como la timidina quinasa (TK) o la hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT). Los hibridomas resultantes se cultivan en medio HAT (hipoxantina, aminopterina y timidina), un entorno donde solo las células fusionadas pueden sobrevivir, ya que las células mielómicas son eliminadas. Las células híbridas generadas contienen un número elevado de cromosomas que, tras varias divisiones, se reduce a entre 70 y 80.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los anticuerpos monoclonales (AcMo) ejercen sus actividades de manera muy diversa, dependiendo de las dianas que se encuentren afectadas. Pero si establecemos un mecanismo general, actúa de la siguiente manera:

Neutralización: Inhiben la actividad biológica de un antígeno al unirse a él.
Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC): Actúan como marcadores para que células inmunes ataquen a las células objetivo.
Activación del complemento: Inducen la destrucción de células patógenas mediante la activación del sistema del complemento.

En función de su actuación o mecanismo de acción, pueden clasificarse como sigue:

Inmunomoduladores: la célula diana está inhibida de forma natural.
Inmunodepresores: como el Rituximab, que produce la eliminación de los linfocitos B.
Bloqueantes: actúan sobre linfocitos Treg.

Todos estos además pueden realizar numerosas acciones. Por ejemplo:

- Bloqueo de la interacción entre el receptor y el ligando.
- Activación del complemento por lisis celular.
- Lisis celular mediada por anticuerpos.
- Activación de células T y de mecanismos efectores.
- Inducción de apoptosis.
- Inhibición de traducción de señal o de la activación de los receptores.

APLICACIONES

DIAGNOSTICO: En medicina, los anticuerpos monoclonales destacan por su alta especificidad y su capacidad prácticamente ilimitada para reconocer cualquier estructura química. Esto los convierte en herramientas esenciales para la detección de hormonas, vitaminas, citocinas y el monitoreo de fármacos. También son fundamentales en la identificación de enfermedades infecciosas en microbiología, la detección de alérgenos en alergología, marcadores tumorales en hematología, y el diagnóstico de infartos de miocardio. Además, tienen aplicaciones en inmunoescintigrafía y medicina forense. En las técnicas diagnósticas, se emplean diversas metodologías de biología molecular, como ELISA, EIA, citometría, inmunohistoquímica e inmunofluorescencia. Por todo ello, los anticuerpos monoclonales son una de las herramientas más utilizadas en laboratorios de diagnóstico clínico. ^

TRATAMIENTO: El uso terapéutico de los anticuerpos monoclonales es uno de los campos más destacados, ya que tienen la capacidad de eliminar células, incluidas las cancerosas, a través de diferentes mecanismos. Estos anticuerpos se emplean en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, así como en oncología y para prevenir el rechazo en pacientes que han recibido un trasplante. Actualmente, hay varios anticuerpos monoclonales aprobados para tratar enfermedades específicas.

INVESTIGACIÓN: La investigación biomédica abarca áreas como la clonación e identificación de genes, el aislamiento y análisis de proteínas, la activación de enzimas, así como el estudio de la estructura molecular y los procesos de morfogénesis.

TIPOS DE mAbs SEGÚN SUS COMPUESTOS

Los anticuerpos monoclonales son proteínas artificiales que actúan como anticuerpos humanos en el sistema inmunitario. Hay cuatro maneras diferentes en que se pueden producir y se nombran en función de lo que están compuestos.

- MURINO: Estos están hechos de proteínas de ratón y los nombres de los tratamientos terminan en -omab.
- QUIMERICOS: Estas proteínas son una combinación de parte ratón y parte humano y los nombres de los tratamientos terminan en -ximab.
- HUMANIZADOS: Estos están hechos de pequeñas partes de proteínas de ratón unidas a proteínas humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -zumab
- HUMANO: Estos están hechos de proteínas totalmente humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -umab.

TIPOS DE mABS CONTRA EL CÁNCER

ANTICUERPOS MONOCLONALES PUROS: son anticuerpos que no tienen ningún medicamento o material radiactivo unido a ellos. Actúan por sí solos. Estos son el tipo más común de mAbs utilizados para tratar el cáncer. La mayoría de los mAbs puros se unen a los antígenos en las células cancerosas, pero algunos actúan al unirse a antígenos en otras células no cancerosas, o incluso a proteínas de libre flotación. Estos tienen distintas funciones como:

- Algunos aumentan la respuesta inmunitaria de una persona contra las células cancerosas uniéndose a ellas y actuando como un marcador para que el sistema inmunitario del cuerpo las destruya. Un ejemplo es el rituximab (Rituxan), el cual es usado para tratar ciertos tipos de linfoma no Hodgkin, entre otros tipos de cáncer.

- Algunos anticuerpos monoclonales puros aumentan la respuesta inmune al tener como blanco a los puestos de control del sistema inmunitario (consulte Inhibidores de puestos de control inmunitarios y sus efectos secundarios).

ANTICUERPOS MONOCLONALES CONJUGADOS: se combinan con un medicamento de quimioterapia o una partícula radiactiva. Estos anticuerpos monoclonales se utilizan como un dispositivo de búsqueda para llevar a una de estas sustancias directamente a las células cancerosas. El anticuerpo monoclonal circula por todo el cuerpo hasta que puede encontrar y engancharse al antígeno dirigido. Luego suministra la sustancia tóxica donde más se necesita. Los anticuerpos monoclonales conjugados también se conocen a veces como anticuerpos marcados, etiquetados o cargados.

EJEMPLOS:

- Brentuximab vedotina (Adcetris), un anticuerpo que tiene como blanco al antígeno CD30 (encontrado en linfocitos), adherido a un medicamento de quimio llamado MMAE.

- Ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla, también llamado TDM-1), un conjugado de anticuerpo y medicamento se conforma por un anticuerpo que tiene como blanco a la proteína HER2, adherido a un medicamento de quimio llamado DM1.

ANTICUERPOS MONOCLONALES BIESPECÍFICOS: Estos medicamentos están compuestos por partes de dos anticuerpos monoclonales diferentes, lo que significa que pueden adherirse a dos proteínas diferentes al mismo tiempo.

- Involucradores biespecíficos de células T (BiTEs): Estos medicamentos se desempeñan con una parte que se adhiere a una proteína de las células cancerosas y la otra se adhiere a una proteína de las células inmunitarias llamadas células T . Esto pone las células inmunitarias en contacto con las células cancerosas, lo que ayuda al sistema inmunológico a generar una respuesta más eficaz contra ellas. Los BiTEs conforman una parte importante del tratamiento contra muchos tipos de cáncer.

EFECTOS SECUNDARIOS

Los anticuerpos monoclonales se administran por vía intravenosa (inyectados en una vena). Los anticuerpos en sí son proteínas, por lo que administrarlos a veces puede causar reacción a la infusión, lo cual se asemeja a una reacción alérgica. Esto es más común mientras se administra el medicamento por primera vez. Entre los posibles síntomas se puede incluir:

- Fiebre
- Escalofríos
- Debilidad
- Dolor de cabeza
- Náuseas
- Vómito
- Diarrea
- Presión arterial baja
- Erupciones cutáneas (sarpullidos)

DIFERENCIAS CON ANTICUERPOS POLICLONALES