Causas de la Apoptosis
Supresión de los factores tróficos
Los factores tróficos o de supervivencia mantienen
vivas a las células
Los más estudiados son:
Glicoproteínas CSF (Colony-
Stimulating Factors)
Estimulan la supervivencia, el crecimiento
y la diferenciación celular
Neurotrofinas
Mantienen vivas a las neuronas estimulan
el crecimiento de los axones
En presencia de factores tróficos
Los factores tróficos se unen a receptores y activan
diferentes fosfatidilinositol 3-quinasas (PI 3-K)
PI 3-K fosforilan el inositol del
fosfatidilinositol 4,5-trifosfato (PIP₂) y lo convierten
en fosfatidilinositol 3.4.5-trifosfato (PIP₃)
Un PIP₃ se una a la quinasa PDK1
(Phosphatidylinositol Dependent-protein Kinase)
Otro PIP₃ se une a la serina-treonina quinasa B
La PDK1 fosforila a la quinasa B, la activa y separa
del PIP₃.
La quinasa B se una a Bad (Bcl-2 Antagonist of cell Death)
y la inactiva. Bad se une a la proteína citosólica 14-3-3
Bad se encuentra separada de la proteína de la
membrana mitocondrial Bcl-2 (B Cell Leukemia),
que se encuentra activa e impide que la célula
muera por apoptosis.
Bcl-2 mantiene cerrado al canal de la membrana
mitocondrial interna PTPC (Permeability
Transition Pore Complex)
En ausencia de factores tróficos
Bad se activa y desvincula de 14-3-3 para unirse
a Bcl-2 en el lado citosólico de la membrana
mitocondrial
Bcl-2 queda inactivada y se abre el PTPC.
Se descontrola el pasaje de moléculas en la mitocondria.
La estructura de la membrana mitocondrial se
distorsiona y permite el escape de AIF (Apoptosis
Inducing Factor) y citocromo c
AIF invierte la posición de las fosfatidilserinas de la
membrana plasmática, trasladándolas a la monocapa
externa y atrayendo macrófagos
AIF ingresa al núcleo, induce la condensación de la
cromatina y activa la endonucleasa que degrada las
moléculas de ADN
El citocromo c se combina a Apaf-1 (Apoptosis
Protease Activating Factor), ésta se une a la procaspasa 9
y se convierte en caspasa 9, incide en la procaspasa 3 y
la transforma en caspasa 3
La caspasa 3 activa las enzimas que producen las etapas
de la apoptosis
El calcio citosólico aumenta considerablemente en las
células moribundas
En las células epiteliales el calcio cierra los conexones
y evita el paso de elementos que dañen a las células
vecinas
Sustancias inductoras
Vía extrínseca
Sustancias inductores de la muerte celular se unen
a receptores específicos
Tiene un mecanismo rápido
En respuestas inmunológicas , aparecen receptores
específicos en la membrana plasmática de células
infectadas.
Los receptores son :
TNF-R y
Fas
Su secuencia de aminoácidos se conoce como:
"Dominio de muerte"
Activan a caspasas ( Enzimas proteolíticas)
Las sustancias inductoras son :
TNF Y
FasL
TNF (tumor necrosis factor)
Secretado por: macrófagos y linfocitos T
debido a infecciones
Inicia por unión de sus subunidades con las
subunidades del TNF-R
Receptor se trimeriza y sus dominios citosólicos
se conectan con proteína adaptadora : TRADD
(TNF receptor associated death domain)
TRADD se une a 3 proteínas adaptadoras:
- FADD (Fas receptor-associated death domain)
- RIP ( receptor-interacting protein)
- TRAF ( TNF receptor-associated factor)
RIP y TRAF = relacionan parcialmente con
apoptosis
FADD se une a procaspasa 8 y la transforma
en caspasa 8
caspasa 8 activa a procaspasa 9 y la convierte
en caspasa 9
Caspasa 9 escinde a procaspasa 3 y convierte
en caspasa 3
Activa enzimas que producen cambios
apoptóticos
FasL ( fascicle ligated)
Elaborada por : linfocitos T citotóxicos y
linfocitos asesinos naturales , debido a
infecciones y cánceres
FasL está situada en membrana plasmática
Para unirse a Fas , los linfocitos deben
interaccionar con las células infectadas o
cancerosas .
Las señales inducidas por FasL es más corta que
la de TNF
Porque los dominios citosólicos de Fas conectan directamente con FADD y no intermedio de
TRADD como lo hace TNF
Mutaciones peligrosas
El ADN presenta alteraciones debidas al envejecimiento
celular a la replicación y a la acción de agentes
ambientales como rayoz X, sustancias químicas.
Cuando se presentan estas alteraciones interviene
la proteína P53, que es derivada del gen supresor
de tumores p53.
Proteína P53
Esta proteína estabiliza el ciclo celular en la fase G1
y controla la presencia de alteraciones del ADN para
repararla, pero cuando no lo logra y son peligrosas
para el organismo esta induce la muerte de la célula
para que no se traspase el ADN dañado a las células
hijas.
Casi siempre se halla alterado el mismo gen p53,
este genera una proteína defectuosa, incapaz de
controlar el estado del ADN y lleva a la célula al
suicidio.
Si se trata de una célula que se divide, las
células que descienden de ella tendrán alteraciones.
Este hecho es bastante grave cunado afecta
a los genes que regulan la proliferación celular
ya que causa diferentes tipos de cánceres.