Toxicología
Toxicocinética
Ciencia que estudia los cambios que ocurren a través del tiempo en la absorción, distribución, Metabolismo y la excreción.
Fases de la toxicocinética
Fase de Exposición
Aquí es donde inicia el proceso del la toxicocinética, el toxico puede ingresar al organismo por vía respiratoria, tegumentaria, gastrointestinal.
Fase de toxicocinética
Absorción
Definimos absorción como el ingreso de una sustancia a la circulación atravesando las membranas biológicas.
Estas barreras con las cutánea, gastrointestinal y vascular.
Vías de absorción
Enteral
Gastrointestinal
sublingual
oral
rectal
Parenteral
Percutánea
Epidermis
Estrato córneo
Dermis circulación
Mucosa
Oral
Bucal
Vaginal
Nasal
Subcutánea
Intradermica
Intramuscular
Intravascular
intraarterial
intravenosa
Intraperitoneal
Inhalatoria
Tracto superior
epitelio ciliado
Tracto inferior
alvéolo
Membrana Biológica
Consta de dos capas de moléculas lipídicas cubierta por otra capa molecular de naturaleza proteica.
La capa lipídica biomolecular está compuesta por fosfolípidos. La permeabilidad de la membrana será mayor cuando más rica en ácidos saturadas sea.
El carácter lipófilo puede ser atravesada por sustancias liposolubles, pero impide el paso de sustancias polares o ionizadas, ejemplos como la piel, mucosa gastrointestinal y membrana alveolar.
Transporte atreves de membranas biológicas
Difusión simple o facilitada
Diferencia de concentración de la sustancia y otro lado de la membrana semipermeable, existe un gradiente que determina el paso de una sustancia a otro sitio donde está concentrada hacia el sitio menos concentrado.
La velocidad de difusión es directamente proporcional a
Gradiente de concentración
Superficie
Constante de difusión
Peso o tamaño molecular
Forma
Liposolubilidad
Difusión Facilitada
Sustancia que no son liposolubles atraviesan la membrana como si lo fueran, adquieren liposolubilidad al unirse a elementos existentes en la membrana, como la molécula transportadora que la lleva hasta el interior de la célula.
Transporte activo
En este proceso se requiere un trasportador, con la diferencia de que se hace más en contra del gradiente de concentración, que implica gasto de energía.
Difusión a través de los poros de la membrana
La membrana lipoide tiene poros acuso por donde puede pasar de modo pasivo los compuestos hidrófilos, iones y electrolitos.
Fagocitosis y Pinocitosis
La membrana engloba sustancias y forma una invaginación que contiene la sustancia dentro de la célula, puede ser importante en la absorción de ciertos polvos tóxicos.
Absorción de tóxicos por diferentes vías
Vá digestiva
Vía de absorción muy frecuente en las intoxicaciones suicidad, criminales y accidentales.
En la mucosa de la boca pueden absorberse tóxicos por difusión pasiva, de la misma forma pueden absorberse muchos fármacos en el recto cuando se emplea el vehículo adecuado.
Pero el lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado donde hay el mecanismo de difusión pasiva.
Las fosas nasales tienen un papel defensivo y retienen el 50% del toxico.
Las sustancias que se inhalan por la boca solo serán retenidas un 20%
Vía respiratoria
La absorción se realiza fundamentalmente en el alveolo por difusión pasiva
Factores que intervienen
Ventilación pulmonar
Difusión de disolvente a través de la membrana alveolo-capilar
Circulacion de la sangre por los pulmones
Difusión del disolvente a través de las membranas tisulares.
Solubilidad del disolvente en sangre
Solubilidad de disolvente en tejidos
Los compuestos que llegan a los alveolos se pueden absorber de las siguientes maneras
La absorción se realiza fundamentalmente en el alveolo por difusión pasiva
Difusión por fagocitosis
Difusión por vía linfática
Vía tegumentaria o absorción por la piel
La piel está constituida por 3 grandes capas: la epidermis, la dermis y la capa de la grasa subcutánea.
La barrea principal de la dermis son células queratinizadas en el estrato corneo.
Las sustancias atraviesan la piel a través de dos vías: por las soluciones de continuidad que representan las glándulas sebáceas, sudoríparas y folículos pilosos o atravesando la epidermis.
Las sustancias se pueden difundir de la epidermis hacia la dermis y llegar a los plexos capilares de donde se pasan al torrente circulatorio.
Distribución
Proceso influenciado por
Propiedades fisicoquímicas del tóxico
Coeficiente de Hipohidrosolubilidad
Grado de ionización
Unión de moléculas o proteinas
Reacciones químicas
Flujo sanguíneo a diferentes órganos
El gasto cardiaco es aproximadamente de 5 a 6 litros por minuto, en un minuto la sangre a recorrido el sistema completo. Y los tóxicos no suelen estar en la sangre disueltos en el plasma, estos se unen a proteínas plasmáticas en forma reversible o irreversible.
Reacciones y enlaces químicos
Ácidos y Bases
Reacción covalente
Alkilantes
Radicales libres
Sitios o lugares donde actúan los tóxicos
Membrana celular
Receptores Específicos
Endocelular
Acción sobre el ribosoma
Los tóxicos se unen o se ligan a proteínas transportadoras como la albúmina
Acumulación en los tejidos
Las sustancias polares u los iones lo harán a través de los poros de las membranas o mecanismo de transporte activo. El compuesto lipófilo lo hará a través de la membrana por difusión simple. Los ácidos y bases débiles se benefician del pH del medio.
La fijación o acumulación a un tejido o el paso a u órgano dependerá de
Afinidad de proteinas
Coeficiente lipohidrosoluble
Fijación selectiva por afinidad química
La ionización
Metabolismo
Algunos tóxicos son eliminados si sufrir ningún tipo de alteración, pero la mayoría son eliminados sufriendo un proceso de transformación para lo cual se lleva a cabo una serie de pasos metabólicos que su objetivo es introducir una serie de alteraciones bioquímicas en la molécula que la transformara de liposoluble a hidrosoluble.
El toxico puede
Ser eliminado sin sufrir alteración alguna
Puede experimentar transformaciones estructurales que hagan mas fácil su eliminación
Puede experimentar transformaciones estructurales que aumenten o disminuyan si toxicidad
Fases de la biotransformación
Fase I o parasintética
Las sustancias son oxidadas, reducidas o hidrolizadas y transformadas en productos más hidrosolubles que las sustancias originales.
Sistemas que participan
Sistema monooxigenasa
Sistema aminooxidasa
Mecanismo de oxidación de los tóxicos
Oxidación
Hidroxidacion – acetanilidada – P
Hidroxiacetanilida
Desanimación oxidativa anfetamina - Fenilacetona
Desalquilación codeína – Morfina
Sulfoxidación paration- paraoxón
Reducción
Ácido paranitrobenzoico – Ácido paraminobenzoico
Hidrólisis
Palminato de cloranfenicol - Clorafenicol
Los sistemas enzimáticos que catalizan los procesos bioquímicos de esta fase se encuentran localizados en el interior de las células. Las principales localizaciones son
Retículo endoplasmatico liso
Citoplasma
Sistema reticuloendotelial
Fase II o sintética
Consiste en la conjugación de los metabolitos producidos en la fase I con el ácido glucorónico, péptidos, sulfatos, etc. Estos conjugados son estables e hidrosolubles y se excretan rápidamente.
El fármaco o toxico acaba por conjugarse para formar una molécula soluble que pueda ser eliminada por la orina.
Dentro de los sistemas que intervienen es esta segunda fase destacamos:
Conjugación con ácido glucoronico
Conjugación mercaptúrica
Sulfoconjugación
Conjugación con aminoácidos
Conjugación con grupos metílicos
Conjugación con el ácido acético
Factores que influyen a la biotransformación de tóxicos
Edad
Neonatos, especialmente prematuros, los sistemas enzimáticos son deficientes
Los ancianos tienen igualmente los sistemas enzimáticos microsomales deteriorados
Estados de desnutrición
Lesión hepáticas y renales
Inducción e inhibición de enzimas
SubtoLas sustancias químicas pueden aumentar la actividad de los sistemas enzimáticos metabolizantes, denominados inductores de enzimas.
Estos ejercen su propia actividad mediante un aumento cuantitativo de las enzimas y de los componentes a los que incumbe el metabolismo de los compuestos extraños.
Si el metabolismo lleva a la formación de metabolitos excretables o atóxicos, la inducción realizara la detoxificacipon y la excreción del compuesto. Sin embargo, el metabolito puede generar un metabolito más toxico.
Excreción
Las rutas de excreción de las sustacias tóxicas o se sus productos de biotransformación son las sigueintes
la orina
la bilis
el aire espirado
el sudor
la saliva
la leche
secreción gastro intestinal
Excreción Urinaria
Pese a la existencia de varias vías, es la eliminación renal la que realiza un papel primordial en la eliminación de sustancias. Se puede realizar por 3 mecanismo
Filtración glomerular
transporte pasivo
transporte tubular activo.
Factores que influyen en la absorción de tóxicos
Tamaño de la particula
Ya que la membrana del glomérulo y del tubo renal se rige por la difusión, los poros del glomérulo tienen un diámetro de 40 angstroms, que permite el paso de sustancias con hasta 70000 de peso molecular, como el agua y todas las sustancias en ella, no pueden ser excretadas en la orina las proteínas plasmáticas, ni los tóxicos unidos a ellas.
Liposolubilidad
Las sustancias liposolubles, que se encuentras en el filtrado glomerular se reabsorben en forma pasiva en el túbulo, por lo que aumenta su excreción en la medida que aumenta el nivel plasmático, el volumen del líquido tubular y la hidrosolubilidad, aquí se emplea la diuresis forzada.
Ph y grado de ionización
La diferencia del pH entre la orina y el plasma influye también en la excreción de una gran cantidad de sustancias.
Si tenemos una base débil con pKa igual al plasma y al filtrado glomerular, tendrá igual número de moléculas en forma ionizada y no ionizada, la concentración de orina y el plasma será igual.
Su acidificamos el filtrado tubular distal, bajamos el pH, se aumenta la fracción ionizada del compuesto, el cual será excretado al no poder reabsorberse.
Eliminación Pulmonar
Algunas sustancias químicas tienen suficiente presión de vapor a la temperatura del cuerpo, para que estas puedan ser eliminadas en el aire exhalado. La cantidad de líquido eliminado está relacionado con su presión de vapor.
La velocidad de eliminación de los tóxicos gaseoso depende básicamente del coeficiente de solubilidad, sangre/aire que posean. Si este coeficiente es bajo, los tóxicos se eliminan rápidamente.
Excreción biliar y fecal
Una vez pasa la administración oral, el toxico es absorbido y pasa al sistema linfático o a la circulación portal, los que aparecen en la sangre son transportados al hígado.
Los tóxicos son absorbidos en el intestino y son eliminados por la bilis, lo que produce un ciclo de intestino, bilis, intestino.
Estos metabolitos pueden excretarse por las heces, por lo regular experimenta resorción hacia la sangre y en la última instancia son eliminados por la orina.
Fase de toxicodinamia
Interacción del toxico con el receptor del tejido blanco.
Bibliografia
Darío Córdoba, (2006). Toxicología. Bogotá, Editorial El Manual Moderno Ltda
TOXICODINÁMICA. Recuperado de: http://sgpwe.izt.uam.mx/files/users/uami/cfmc/Toxicologia/Toxicodinamica_Carlos.pdf
Muncha, J. (2017). Toxicocinética y toxicodinamia. Recuperado de: https://issuu.com/victorguangasig/docs/toxicocin__tica_y_toxicodinamia
Toxicodinámica
Definición
Se refiere a la interacción de los tóxicos con lugares de acción específicos en las células o dentro de ellas, con el resultado último de un efecto tóxico.
Es el proceso de transporte y transformaciones que experimenta el tóxico desde la
superficie epitelial de contacto hasta llegar a los órganos en los que se almacenan y
en los que causa lesiones
En pocas palabras, la toxicodinamia es todo lo que un toxico puede provocar al organismo, desde que se tuvo contacto con este.
Para la defensa del organismo, este mismo puede colocar barreras
hacia determinados
tejidos, disminuyendo su difusibilidad a través de las
membranas celulares y facilitando la excreción del toxico.
La fase toxicodinámica
Es la presencia del toxico en ciertos lugares específicos, este interactúa con moléculas
orgánicas produciendo alteraciones bioquímicas,
morfológicas y funcionales que caracterizan el
proceso de intoxicación
Mecanismos básicos de toxicidad
Estructura
celular
- Destrucción o muerte celular
- Lesiones en membrana celular
- Daños en orgánulos subcelulares
Función
celular
- Modificación de la permeabilidad de la
membrana
- Alteraciones de la reproducción celular
Muerte celular
Oncosis
Muerte tóxica; hinchazón, inflamación, formación de
vesículas y estallido celular
Apoptosis
Recambio celular fisiológico, eliminación
de células dañadas
Alteraciones de la función celular
Permeabilidad de membrana
Entrada y salida de iones
Actividad enzimática
Procesos respiratorios, energéticos, catabólicos
Mecanismos de toxicidad que alteran la actividad enzimática
Alteración
Inhibición
Activación
Inducción
Receptor
Sitio en donde interactúa el tóxico
Fisiológicos
Selectivos
Especializados
Agonsitas
Tóxicos que remedian efectos reguladores.
Antagonistas
Tóxicos que se unen sin realizar efecto regulador,
pero bloquean la unión del agonista endógeno
Inhibición enzimática
Irreversible
Específica como es el caso de la inhibición de
acetilcolinesterasa en organofosforados o
inespecífica como en los metales
Reversible
Intoxicación por carbamatos.
La toxicodinamia permita
Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico.
Aplicar pruebas diagnósticas
Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación
Estudiar el desarrollo y el uso de los antídotos
Acción de los xenobióticos
Las que afectan a la estructura
Alteración de
órganos subcelulares, alteración de las membranas.
Las que afectan a la función de las células
Modifican la actividad enzimática, alteración de la
permeabilidad de las membranas, cambios en la
reproducción
Efectos de toxinas a nivel enzimático
Moléculas orgánicas esterioisomeras
Bloquean lugares activos de la enzima
Metales
Bloquean grupos tioles
Inactivan la respiración celular al afectar a
deshidrogenasas
As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn
Sustancias metalprivas
Inactivan citocromos respiratorios
Efectos
Agudos
Tiene rápida aparición y son producidos por una sola dosis.
Irritación de la piel
Nauseas, vómitos, diarreas
Bradicardia, taquicardia
coma, excitación, sedación
Oliguria, anuria
Crónicos
Son efecto que se los ve alargo plazo, son el resultado de varias exposiciones al toxico en pequeñas cantidades.
Dermatitis de contacto
Cambios de conducta
Esterilidad en el hombre
Disminución de fertilidad en la mujer
Realizado por
Ariel Maldonado
Quinto "B"