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ONCOLOGIA PEDIATRICA

K DI WILMS

Trattamento

L’intervento chirurgico è una tappa fondamentale nel trattamento del tumore di Wilms.

Ad oggi si usa molto spesso la nefrectomia totale per il tumore di wilms, quella parziale si usa per le forme bilaterali con l’intento di evitare una insufficienza renale cronica e il trapianto.

Clinica

Sono tendenzialmente asintomatici. Possono occasionalmente manifestarsi attraverso una sintomatologia aspecifica con:

• Anemia: per alterazione della struttura renale e quindi deficit di eritropoietina

• Febbre

• Ipertensione arteriosa

• Ematuria macroscopica: per interessamento delle vie urinarie

→ diagnosi differenziale con l’idronefrosi, in un bambino sotto i 5 anni la prima cosa da pensare è il tumore di Wilms

• Dolore addominale

Eziopatogenesi

Origina infatti dal blastema metanefrico primitivo, abbozzo embrionale del rene. I resti nefrogenici sono foci di cellule embrionali presenti raramente (<1% dei casi) nei reni di bambini sani con meno di 1 anno di età e identificati nel 25-40% dei pazienti affetti da tumore di Wilms

Si tratta di una neoplasia maligna disembriogenetica, cioè un'anomala proliferazione di cellule simili a quelle embrionali del rene (metanefroma)

È il più frequente tumore pediatrico del tratto genito-urinario e il 2° per localizzazione addominale dopo il neuroblastoma. Si presenta come una grossa massa addominale, spesso di riscontro occasionale.

NEUROBLASTOMA

Presentazione clinica

Una sindrome molto particolare associata al tumore è la sindrome Atassia-opsoclono-miocolono

• Altre manifestazioni più rare sono rappresentate da

o Opsomioclono (definito come sindrome degli occhi e dei piedi danzanti) una sindrome para-neoplastica di eziologia sconosciuta, si sospetta autoimmunitaria, ed è caratterizzata da clonie degli arti e del tronco in associazione a mioclono, quindi a movimenti rapidi degli occhi, e atassia quindi dell'equilibrio.

o Diarrea secretiva, legata all’attività del VIP (Vasoactive Intestinal Peptide, peptide vasoattivo intestinale)

• Meno comune:

o proptosi ed ecchimosi periorbitaria o noduli cutanei.

o linfoadenopatia cervicale

o paraplegia (per sviluppo a livello dei forami intervertebrali con compressione del midollo spinale),

• Comune:

Nel 90% dei casi si riscontra un’eccessiva secrezione di catecolamine, che può essere responsabile di alcuni segni e sintomi clinici, quali tachicardia, ipertensione arteriosa, rash cutanei, sudorazione profusa e irritabilità.

pallore, perdita di peso, massa addominale dolente o non dolente, epatomegalia, dolore osseo, zoppia.

Ci possono essere sintomi sistemici correlati alle catecolamine come ipertensione, sudorazione profusa come fenomeno paraneopalstico si può avere diarrea acquosa intrattabile

La presentazione clinica varia in base alla sede e tale tumore può svilupparsi in ogni sede del SN:

⁕ Raramente nella pelvi dove possiamo avere sintomi di ingombro come disuria e stipsi

⁕ raramente metastatizza ai linfonodi sopraclaveari e in modo caratteristico all’orbita (ptosi ed ecchimosi palpebrale con aspetto di occhio da panda- Sindrome di Hutchinson).

⁕ I tumori paravertebrali possono infiltrarsi attraverso il forame intervertebrale adiacente e dare compressione del midollo spinale; questo può provocare paraparesi, disturbi sensitivi e dell’alvo/diuresi);

⁕ nel 20% dei casi interessa il mediastino posteriore: qui può essere del tutto asintomatico, può dare sintomi compressivi (es. sindrome di Bernard-Horner) o può essere riscontrato come incidentaloma;

⁕ nel 65% dei casi origina al livello addominale (quasi sempre nel surrene) → può essere identificato come palpabile come massa dura nell'ipocondrio, che disloca il rene (senza infiltrarlo), supera la linea mediana, ingloba i vasi sanguigni maggiori ed i linfonodi, oppure come incidentaloma all’eco addominale eseguita per altri motivi.

Caratteristico, da un punto di vista diagnostico, è l’aumento dell’alpha-fetoproteina.

Le cellule secernono catecolammine e loro metaboliti : acido vanilmandelico, omovanilmandelico e dopamina → le prime due sono rilevabili nelle urine.

Deriva dal tessuto embrionale neuroectodermico della cresta neurale (che da origine ai gangli simpatici e alla midollare surrenalica).

È la neoplasia infantile più comune nel 1°anno di vita (in alcuni casi è diagnosticato già tramite ecografia prenatale).

ANEMIE

Epidemiologia

Nel bambino più grande la forma più frequente è l’anemia sideropenica.

Anemia sideropenica in età pediatrica:

- Malassorbimento associato a perdita ematica (a livello GI): allergia alle proteine del latte vaccino, parassitosi intestinale, infezione da H. Pylori.

- Sanguinamenti gastrointestinali;

- causa più frequente è il ridotto introito di ferro (per ridotta ingestione o per ridotto assorbimento, in corso di patologie gastrointestinali, tra cui la celiachia);

In generale nel neonato la forma più frequente di anemia è quella fisiologica (che è un adattamento alla vita e non necessita trattamento; forma patologica è la MEN)

Diagnosi

Algoritmo Diagnostico

 Dosaggio sideremia:

o Bassa→ dosaggio ferritina:

~ Aumentata: da infiammazione cronica.

~ Ridotta: anemia da carenza di ferro;

o Alta: emoglobinopatie (talassemie);

 MCV ridotto

 Coombs diretto negativo:

Anemia da difetti dei GR enzimatici (deficit G6PD) o di membrana (sferoci- tosi, ellissocitosi), o da infezioni (es. da complesso TORCH);

 Coombs diretto positivo:

MEN (di solito per incompatibilità materno-fetale Rh o AB0- vedi MEN in file ittero);

 Dosaggio reticolociti:

Aumentati:

se bilirubina indiretta è aumentata → emolisi: eseguo test di Coombs diretto:

Se bilirubina indiretta è normale → sanguinamento;

Ridotti o normali

anemia carenziale da folati, B12, anemie iporigenerative, tra queste soprattutto l’anemia fisiologica nel neonato e lattante e l’anemia da prematurità

 MCV normale o aumentato

Esami di III livello:

Amplificazioni geniche con PCR per analisi delle mutazioni delle singole forme congenite

Esami di II livello:

• Studio proteine di membrana ed enzimi eritrocitari.

• Studio elettroforetico Hb;

• Dosaggio sierico vit. B12 e folati;

• Test immunoematologici (Coombs diretto, ricerca crioagglutinine);

• Analisi citomorfologica dell’agoaspirato midollare;

Esami di I livello:

• Ferritina sierica (deposito di ferro):

- Diminuita (nelle forme sideropeniche);

- Aumentata (in presenza di emolisi, eritropoiesi inefficace, emocromatosi ed emosiderosi);

• Bilirubinemia totale ed indiretta: Aumentate (in presenza di emolisi acuta);

• Conta dei reticolociti (sia come percentuale dei globuli rossi, sia come numero assoluto). Valutando la conta dei reticolociti possiamo distinguere alcune anemie:

− Diminuita (quindi reticolocitopenia), tipica delle anemie di origine midollare (es. invasione del midollo da cellule leucemiche o metastasi di tumori solidi);

− Aumentata (quindi reticolocitosi), tipica delle anemie periferiche (es. autoanticorpi/anemie emolitiche → ricordiamo che l’anemia emolitica è l’unica che presenta reticolocitosi);

in queste il midollo funziona normalmente e va incontro ad iperplasia, nel tentativo di compensare la distruzione periferica di emazie;

• Indici eritrocitari:

• RDW riflette la variabilità nella taglia dei GR, se è elevato si parla di anisopoichilocitosi, il riscontro nello SVP di emazione dal volume (aniso) e dalla forma (poichilo) variabile.

• MCH (contenuto di Hb medio per eritrocita);

• MCHC (concentrazione emoglobinica corpuscolare media, cioè la concentraz. media di Hb in un dato volume di eritrociti);

In generale nel bambino > 6 mesi: microcitosi se il diametro dell’eritrocita <70fl, macrocitosi >100 fl.

o MCV (volume corpuscolare medio) in base al quale l’anemia si classifica in:

▪ Macrocitica se MCV > 97,5° percentile per età, sesso ed etnia (>84-96 fl) – (Megalo-blastica se MCV >100 fl)

▪ Normocitica se MCV è tra 2,5 e 97,5° percentile per età, sesso ed etnia (tra 70 e 96 fl);

▪ Microcitica se MCV < 2,5° percentile per età, sesso ed etnia (<70-78 fl)

• Hb (per definizione deve essere ridotto)

Clinica

Sintomi soggettivi rilevabili:

Tachicardia, dispnea da sforzo, ipotensione arteriosa, soffi cardiaci, fino allo scompenso cardiaco. Un meccanismo emolitico è suggerito dalla presenza di subittero sclerale, ittero franco, urine ipercromiche ed epatosplenomegalia.

Sintomi generali

Legati al ridotto apporto di O2 ai tessuti (è privilegiata l’ossigenazione di organi vitali): pallore, astenia, affaticamento, crampi muscolari, cefalea, letargia, irritabilità del bambino, ridotto appetito.

L’anemia è una condizione di frequente riscontro in età pediatrica, ed è caratterizzata da valori di emoglobina (Hb) o ematocrito (Htc) inferiori di almeno 2 deviazioni standard ai valori medi per età e sesso (quindi ai centili relativi).

LINFOMI

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LEUCEMIE

Diagnosi

Esami di II livello

• Rachicentesi

Se si reperta la presenza di linfoblasti tra i leucociti del liquido cefalorachidiano, allora si parla di leucemia meningea/meningosi leucemica. Ovviamente questo peggiora il quadro clinico e indica la necessità di terapie aggiuntive a quelle classiche (es. chemioterapia intratecale).

eseguita in sedazione (esame microscopico, biochimico, citocentrifugato): analisi del liquido cefalorachidiano perché il SNC rappresenta uno dei santuari delle cell tumorali

• Agoaspirato midollare

Bisogna valutare morfologia, citochimica, immunofenotipo, citogenetica, biologia molecolare. E’ necessaria la presenza di > 20% di blasti midollari, soprattutto nei casi in cui le cell leucemoidi non si osservano allo striscio periferico, l’agoaspirato midollare è l'esame dirimente per la diagnosi.

eseguito in sedazione in cresta iliaca (post o ant), sterno, femore e tibia fino a 2 anni solo in casi eccezionali.

Esami di I livello

• Prove di funzionalità cardio-respiratoria prima di iniziare trattamento (valuta il performance status del pz).

• Funzionalità epatica:

ridotta per infiltrazione d’organo, possibile iniziale iperglicemia, sia per malfunzionamento epatico, sia indotta dal tumore per nutrirsi

• Prove di coagulazione + FDP:

nella LLA la coagulopatia è rara, mentre è comune nella LMA (bassi livelli di protrombina, fibrinogeno, fattore V, IX e X)

• LDH:

indice di emolisi, ma uricemia, kaliemia, calcemia e LDH aumentati si possono avere per aumentato turnover cellulare

• Funzionalità renale (azotemia, creatininemia, uricemia, elettroliti).

SVP

riscontro di blasti circolanti, normalmente non presenti a livello del sangue periferico, possono essere riconosciuti da larghezza e presenza di nuclei primitivi, ovvero nuclei che contengono nucleoli

• Esame emocromocitometrico con formula e conta piastrinica:

fino ai 5 anni può essere fisiologica una linfocitosi nel bambino (ipertrofia dei tessuti linfoidi).

non sempre vi è un aumento della conta leucocitaria perché nelle fasi iniziali ci può essere proliferazione midollare, senza passaggio in circolo dei blasti, potrebbe esservi semplice anemia o piastrinopenia, invece in caso di leucocitosi

(>100.000/microL, falsa leucocitosi perché i blasti leucemici nelle macchine per emocromo vengono rilevati come leucociti)

Sintomi

I sintomi più comuni sono febbre, pallore, adenopatia ed epatosplenomegalia.

• Emergenza clinica

Letargia, coma, tosse, dispnea e IR per aumentata viscosità ematica da iperleucocitosi, tumefazione addominale, grave infezione (molte forme esordiscono come sepsi per ridotte difese immunitarie).

• Acuti:

Tachicardia, emorragie di cute e mucose, gravi dolori ossei da pochi giorni causati dalla crescita incontrollata del m.o.

• Subdoli

Febbre (febbre intermittente di basso grado è un sintomo sistemico che dipende dalla liberazione di citochine), astenia, dolori ossei, inappetenza, pallore, presenti da diverse settimane o qualche mese

La proliferazione degli elementi blastici provoca:

3. Infiltrazione extramidollare (organomegalie, deficit funzionali)

• interessamento del SNC • distress respiratorio • infiltrazioni macro-papulari • interessamento cardiaco, versamento pleurico e/o pericardico • sindrome da compressione mediastinica (per ingrandimento di linfonodi e/o del timo; tipico delle leucemie a cellule T) • interessamento testicolare: possibile ingrandimento di uno o entrambi i testicoli, con consistenza aumentata; possibile priapismo associato a leucocitosi; • coinvolgimento osseo: sintomatologia di tipo artritico.

2. Liberazione citochine:

Sintomi sistemici (febbre, astenia), presenti alla diagnosi

1. Sintomi di insufficienza midollare:

• leucopenia: infezioni, febbre

• trombocitopenia: diatesi emorragica (epistassi ed emorragie a livello oculare, possibili anche emorragie cerebrali)

• Anemia: pallore, astenia, intolleranza allo sforzo fisico, tachicardia

I segni clinici, di laboratorio e la risposta alla terapia dipendono dalle caratteristiche molecolari e recettoriali delle cellule

la classificazione si basa sulla caratterizzazione delle cellule neoplastiche midollari secondo morfologia, fenotipo (che si determina identificando i markers della membrana cellulare), citogenetica e biologia molecolare

Si tratta di un gruppo di patologie neoplastiche in cui le anormalità genetiche in un clone di cellule emato- poietiche danno origine ad una proliferazione cellulare incontrollata.

Quello che si verifica è una graduale distruzione della normale funzione midollare che porterà a un'insufficienza midollare.

Tipi di leucemie più frequenti in pediatria:

• Leucemia mieloide cronica (LMC) 2-3%: disordine clonale dell’emopoiesi, caratterizzato da espansione di una CSE totipotente del compartimento granuloblastico, dal progressivo accumulo di cellule granulocitarie mature a livello di m.o. e SVP (in sintesi Leucocitosi, prevalentemente neutrofila), ac- compagnato dalla presenza in circolo di elementi immaturi della serie granuloblastica (granulociti immaturi, patologici perché presenti in periferia nella LMC, mentre di solito sono solo a liv midollare; sono diversi dai blasti tipici della LLA).

• Leucemia mieloide acuta (LMA) 11%

• Leucemia linfoblastica acuta (LLA) 77%: quasi totalità delle leucemie nei primi anni di vita. Le forme acute prevalgono nel bambino rispetto all’adulto.

Presentazione clinica generale

In base alla patologia avremo dei sintomi specifici:

9. Tumori dell’osso: dolore osseo localizzato

8. Leucemia linfoblastica acuta (LLA)

g. Dolore osseo

f. Epatosplenomegalia

e. Linfadenopatia

d. Ecchimosi, petecchie, epistassi

c. Infezioni

b. Pallore, apatia

a. Malessere, anoressia

7. Neuroblastoma

e. Dolore osseo

d. Ecchimosi e pallore

c. Perdita peso e malessere

b. Compressione midollo spinale

a. Massa addominale

6. Sarcomi dei tessuti molli: massa in qualunque sede

5. Istiocitosi a cellule di Langerhans

d. Diabete insipido

c. Dolore osseo, tumefazione o frattura,

b. Infiltrazione generalizzata dei tessuti molli

a. Eruzione cutanea seborroica

4. Tumore di Wilms

b. occasionalmente dolore addominale, anoressia, ematuria

a. grossa massa addominale in bambino in buona salute

3. Linfomi

b. Massa mediastinica, con ostruzione della vena cava superiore e la sindrome di Bernard-Horner

a. Ingrandimento dei linfonodi nel collo o addome

2. Retinoblastoma

b. Riflesso pupillare bianco o strabismo

a. Screening se anamnesi positiva

1. Tumori dell’encefalo

b. Segni neurologici a seconda della sede anatomica

a. Ipertensione endocranica

Eziologia

Sindromi associate ad aumentato rischio di tumori nell’infanzia:

Ci sono poi tumori dell’infanzia associati ad infezioni: linfoma di Burkitt, linfoma di Hodgkin, carcinoma nasofaringeo, epatocarcinoma, sarcoma di Kaposi (fa parte del quadro delle complicanze dell’HIV).

Anche diverse immunodeficienze (S.Wiskott-Aldrich, Bruton, ICV) possono provocare aumento di incidenza di tumori perché il sistema immune svolge un ruolo nel controllo delle cellule tumorali, si associano soprattutto a malattie linfoproliferative e leucemie.

• Neurofibromatosi predispone al glioma.

• S. di Klinefelter può essere associata a tumore della mammella, t. germinali extragonadici

• S. di Down predispone alla leucemia megacariocitica (che a sua volta predispone ad altri tipi di tumori) o reazioni leucemoidi;

Generalità

Le neoplasie pediatriche sono diverse dai tumori dell’adulto, in particolare nei primi anni di vita prevalgono tumori EMBRIONARI (neuroblastoma, t. di Wilms, retinoblastoma, PNET con successivo aumento di leucemie e linfomi), l’incidenza tende a calare in età scolare, per poi risalire gradualmente in età adolescenziale verso i livelli dell’adulto (sarcomi, linfoma di Hodgkin, tumori testicolari, ovarici, quindi carcinomi dell’adulto).

Alto tasso di proliferazione correla però con alta risposta alle terapie.

Nel bambino i tumori hanno alto tasso di proliferazione e aggressività, rispetto a quelli all’adulto in cui il tasso è variabile, e i tumori più frequenti, cioè i carcinomi, hanno crescita più lenta.

L’età d’insorgenza varia nei diversi tipi di tumori:

• Leucemie a qualsiasi età; • Neuroblastoma ed il tumore di Wilms nei primi 6 anni di vita; • Linfomi di Hodgkin ed i tumori dell’osso c’è un doppio picco: nell’adolescenza ed all’inizio della vita adulta.

Casistica della % di tutti i tumori infantili:

 Tumori embrionari e sarcomi 10%

 Tumori del SNC 30%

 Leucemie 40%

rari, incidenza di 18.7 per 100.000 in pz <19 anni, 1% del totale delle neoplasie, ma sono una delle prime cause di morte globale

• Circa 1 su 500 sviluppa un tumore entro i 15 anni di età; • 120-140 nuovi casi per 1.000.000 di bambini di età inferiore ai 15 anni, pari a 1500 nuovi casi ogni anno nei paesi del mondo occidentale