Doenças Neurodegenerativas
As doenças neurodegenerativas do SNC incluem a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer, a EM e a ELA. Essas doenças graves são caracterizadas pela perda progressiva de neurônios específicos em áreas cerebrais limitadas, resultando em distúrbios característicos de movimento, cognitivos, ou ambos.
DOENÇA DE PARKINSON
Distúrbio neurológico progressivo do movimento muscular, caracterizado por tremores, rigidez muscular, bradicinesia (lentidão ao iniciar e executar movimentos voluntários) e anormalidades de postura e de marcha. A maioria dos casos envolve pessoas com mais de 65 anos, entre as quais a incidência é de 1 em 100 indivíduos.
Etiologia
A causa da doença de Parkinson é desconhecida para a maioria dos
pacientes. A doença está relacionada com a degeneração de neurônios
dopaminérgicos na substância negra com consequente redução das ações da dopamina no corpo estriado – parte do sistema de gânglios basais que estão envolvidos no controle motor
Estratégia de tratamento
Levodopa e carbidopa
Levodopa: A dopamina não atravessa a barreira hematencefálica, mas seu precursor imediato, a levodopa, é transportado ativamente para o SNC e transformado em dopamina.
A levodopa precisa ser administrada com a carbidopa. Sem carbidopa, muito do fármaco é descarboxilado a dopamina na periferia, resultando em náusea, êmese, arritmias cardíacas
e hipotensão.
A carbidopa, um inibidor da dopamina-descarboxilase, diminui a biotransformação da levodopa na periferia, aumentando, assim, a disponibilidade de levodopa no SNC.
Além disso, a carbidopa diminui a dose de levodopa necessária em 4 a 5 vezes e, consequentemente, diminui a gravidade dos efeitos adversos resultantes da dopamina formada na periferia.
A levodopa associada com a carbidopa é um regime medicamentoso eficaz no tratamento da doença de Parkinson.
Ela reduz a rigidez, os tremores e outros sintomas do parkinsonismo. Em cerca de dois terços dos pacientes, a associação levodopa + carbidopa reduz substancialmente a gravidade dos sintomas nos primeiros anos de uso. Em geral, os pacientes experimentam diminuição da resposta durante o terceiro ao quinto ano de tratamento. A retirada do fármaco deve ser gradual.
Absorção e biotransformação: A levodopa é absorvida rapidamente no intestino delgado (quando em jejum). A levodopa tem uma meia-vida extremamente curta (1-2 horas), o que causa flutuação nos níveis plasmáticos. Isso pode provocar flutuações na resposta motora, que se correlaciona, em geral, com a concentração de levodopa no plasma ou se origina do fenômeno “liga desliga”.
Selegilina e rasagilina
Selegilina, também denominada deprenila, inibe seletivamente a monoaminoxidase (MAO) tipo B (metaboliza a dopamina) em dose baixa ou moderada. Ela não inibe a MAO tipo A (metaboliza a norepinefrina e a serotonina), exceto em dosagem acima da recomendada, quando perde a seletividade. A selegilina aumenta os níveis de dopamina no cérebro, diminuindo o metabolismo da dopamina.
A selegilina é biotransformada em metanfetamina e anfetamina, cujas propriedades estimulantes podem causar insônia se o fármaco for administrado depois do meio da tarde. Rasagilina é um inibidor irreversível e seletivo da MAO cerebral tipo B. Os fármacos usados na doença de Parkinson têm cinco vezes a potência da selegilina. Ao contrário da selegilina, a rasagilina não é biotransformada em substância tipo anfetamina.
Inibidores da catecol-O-metiltransferase
Agonistas de receptor de dopamina
Este grupo de compostos antiparkinsonianos inclui a bromocriptina, um derivado do ergot, e os fármacos não derivados do ergot, ropinirol, pramipexol, rotigotina e o mais novo, apomorfina. Esses fármacos têm duração de ação mais longa do que a levodopa e são eficazes em pacientes que apresentam flutuações em respostas à levodopa. O tratamento inicial com esses fármacos está associado com menos risco de
desenvolver discinesias e flutuações motoras em comparação com pacientes tratados desde o início com levodopa.
Bromocriptina: As ações da bromocriptina são similares às ações
da levodopa, exceto que alucinações, confusão, delírio, náusea e hipotensão ortostática são mais comuns, e a discinesia é menos proeminente. Em doença psiquiátrica, a bromocriptina pode piorar as condições mentais. Ela deve ser usada com cautela em pacientes com anamnese de infarto do miocárdio ou doença vascular periférica
Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina: Esses fármacos são agonistas dopaminérgicos não ergot, aprovados para o tratamento da doença de Parkinson. Pramipexol e ropinirol são ativos por via oral. Apomorfina e rotigotina estão disponíveis para via injetável e sistemas transdermais, respectivamente. Apomorfina é usada no manejo agudo da hipomotilidade off na doença de Parkinson avançada. A rotigotina é administrada uma vez ao dia como um adesivo transdérmico que assegura níveis de fármaco por 24 horas. Esses fármacos aliviam a deficiência motora em pacientes que nunca usaram levodopa e também naqueles com doença de Parkinson avançada sob tratamento com levodopa.
Amantadina
Descobriu-se acidentalmente que o antiviral amantadina, usado no
tratamento da gripe (influenza), tem ação antiparkinsoniana. Ela tem vários efeitos em inúmeros neurotransmissores implicados no parkinsonismo, incluindo maior liberação de dopamina, bloqueio de receptores colinérgicos e inibição do receptor glutamato tipo N-metil-D-aspartato (NMDA).
Fármacos antimuscarínicos
Os fármacos antimuscarínicos são menos eficazes do que a levodopa e
somente têm papel auxiliar no tratamento antiparkinsoniano. As ações de benzotropina, triexifenidil, prociclidina e biperideno são similares,
embora os pacientes possam responder de forma mais favorável a um desses fármacos do que a outro. O bloqueio da transmissão colinérgica
provoca efeitos similares aos do aumento da transmissão dopaminérgica, pois ajuda a corrigir o desequilíbrio na relação entre dopamina e ACh.
DOENÇA DE ALZHEIMER
A demência do tipo Alzheimer tem três características diferenciais: 1) o acúmulo de placas senis (acúmulo β-amiloide); 2) a formação de numerosos
entrelaçados neurofibrilares; e 3) a perda de neurônios corticais, particularmente colinérgicos. Os tratamentos atuais visam melhorar a transmissão colinérgica no SNC ou evitar as ações excitotóxicas resultantes da superestimulação dos receptores NMDA glutamato em certas áreas do cérebro. As intervenções farmacológicas na doença de Alzheimer são apenas paliativas e oferecem um benefício modesto e de curta duração. Nenhum dos fármacos disponíveis altera o processo neurodegenerativo subjacente.
ESCLEROSE MÚLTIPLA
A EM é uma doença desmielinizante inflamatória autoimune do SNC. A evolução da EM é variável. Em alguns casos, pode consistir em um ou dois episódios neurológicos agudos; em outros, é uma doença crônica, reincidente e progressiva que pode se estender por 10 a 20 anos.
Tratamentos modificadores da doença
b-interferona 1a e b-interferona 1b: Os efeitos imunomoduladores da interferona ajudam a diminuir a resposta inflamatória que leva
à desmielinização da bainha dos axônios. Os efeitos adversos dessas medicações podem incluir depressão, reações locais à injeção ou à infusão, aumento das enzimas hepáticas e sintomas tipo gripe.
Glatirâmer: O glatirâmer é um polipeptídeo sintético que se assemelha à mielina e pode atuar como chamariz ao ataque das células T. Alguns pacientes apresentam reações pós injeção que incluem rubor, dor no peito, ansiedade e prurido. Normalmente é autolimitante.
Fingolimode: Fingolimode é de uso oral e altera a migração dos linfócitos, resultando em menos linfócitos no SNC. Fingolimode pode causar bradicardia de primeira dose e está associado com aumento do risco de infecção e edema macular.
Teriflunomida: Teriflunomida é um inibidor de síntese de pirimidina de uso oral que reduz a concentração de linfócitos ativos no SNC. A teriflunomida pode causar aumento das enzimas hepáticas. Ela deve ser evitada durante a gestação.
Dimetil fumarato: Dimetil fumarato é um fármaco oral que pode alterar a resposta celular ao estresse oxidativo, diminuindo a progressão da doença. Rubor e dor abdominal são os efeitos adversos mais comuns.
Natalizumabe: Natalizumabe é um anticorpo monoclonal indicado
para pacientes de EM que falharam no tratamento de primeira linha.
Mitoxantrona: Mitoxantrona é um análogo antraciclina citotóxico
que mata células T e também pode ser usado contra a EM.
ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA
A ELA se caracteriza pela degeneração progressiva dos neurônios motores, resultando na inabilidade de iniciar ou controlar o movimento muscular
Riluzol, um antagonista do receptor NMDA, é o único fármaco indicado atualmente para manejo de ELA. Parece atuar por inibição da liberação de glutamato e bloqueio dos canais de sódio. O riluzol pode aumentar o tempo de sobrevida e retardar a necessidade de apoio ventilatório em portadores de ELA.