NOM 177-SSA1-2013

6.1

Pruebas de intercambiabilidad

6.1.1

Los tipos de prueba están basados en el Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad de medicamentos genéricos y sus actualizaciones.

6.1.2

Deberán realizarse por Terceros Autorizados en territorio nacional con población mexicana.

6.2

Medicamentos

6.2.1

Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un lote de producción, de acuerdo con la NOM-059-SSA1-2013, y que cuente con un certificado de análisis de acuerdo a la FEUM puede recurrirse a farmacopeas de otros países o métodos analíticos validados.

6.2.2

El de referencia será el indicado por la autoridad sanitaria competente y deberá ser adquirido por el Tercero Autorizado, contenido en su envase original y con copia de la factura de compra.

6.2.2.1 En caso de que no se comercialice, se podrá utilizar otro medicamento de referencia así reconocido a nivel internacional, siempre y cuando éste se encuentre en el protocolo autorizado por la COFEPRIS

6.2.3

Las pruebas de intercambiabilidad se realizan a todos los fármacos de efecto sistémico

6.2.4

El medicamento de prueba y de referencia deben tener una fecha de caducidad vigente al momento de ser utilizados en el estudio clínico, esta debe abarcar toda la duración del estudio, así mismo para el medicamento empleado en el estudio de perfil de disolución.

6.2.5

Los medicamentos de prueba y de referencia deben proporcionarse al Tercero Autorizado en cantidad suficiente para realizar una vez el estudio y que mantenga en resguardo otro tanto.

6.2.6

Los medicamentos deben contar con un certificado de análisis en el que se señalen las pruebas de control de calidad realizadas, ya sea proporcionado por el Tercero Autorizado

6.2.7

Las pruebas de control de calidad de los medicamentos (valoración y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido, disolución) deben realizarse siguiendo los métodos descritos en la FEUM, en farmacopeas reconocidas internacionalmente o métodos analíticos validados

6.2.8

El porcentaje de valoración del medicamento de prueba debe estar dentro de los límites farmacopeicos y no debe diferir en más del 5% del medicamento de referencia.

6.2.9

Las conclusiones de la prueba de intercambiabilidad sólo son válidas para los lotes subsecuentes del medicamento de prueba, que incluyan la validación del proceso de producción y no presenten cambios en la formulación o en el proceso de producción que puedan modificar la farmacocinética del medicamento.

6.3

Prueba de bioequivalencia para otras concentraciones

6.3.1

En caso de que no se comercialice la concentración a comparar del medicamento de referencia, se podrá utilizar una concentración proporcionalmente mayor o menor, siempre y cuando esté definido como referencia y previa consulta a la COFEPRIS.

6.3.2

Para salvaguardar la integridad de los sujetos de investigación participantes en un estudio, la prueba se podrá realizar a una dosis diferente a la máxima. Esto debe establecerse claramente en el protocolo.

6.4

Exención de la prueba de bioequivalencia para otras concentraciones

6.4.1

Para los medicamentos que presentan más de una concentración, en la misma forma farmacéutica, se realiza el estudio con una de las concentraciones. Los resultados pueden ser extrapolables para las otras concentraciones, cumpliendo con los siguientes requisitos:

6.4.1.1 Existe proporcionalidad en el contenido del (os) fármaco(s) y aditivo(s) en la fórmula cuali-cuantitativa con respecto al medicamento que fue declarado bioequivalente. La proporcionalidad se determina bajo los siguientes criterios:

*6.4.1.1.1 Se encuentran en la misma proporción entre las diferentes concentraciones.

*6.4.1.1.2 No se encuentran exactamente en la misma proporción entre las diferentes dosis, pero la relación de ingredientes activos puede variar hasta un 10% sin que exista impacto en la velocidad de disolución del fármaco.

*6.4.1.1.3 Para fármacos de alta potencia, en donde la cantidad de éstos dentro de la forma de dosificación es menor a 10 mg, y el peso total de la dosis es igual en todas, existe proporcionalidad, si éstas no varían en más del 10% del peso total de la forma de dosificación.

*6.4.1.1.4 En el caso de formulaciones de liberación inmediata, los componentes de la recubierta, colorantes, saborizantes y cubierta de la cápsula no deben ser considerados en los cálculos.

6.4.1.2 El perfil de disolución es similar entre el medicamento bioequivalente y el medicamento con la concentración a exentar

6.4.1.3 Deberá presentar la evidencia científica suficiente, para demostrar que el medicamento presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de las concentraciones solicitadas

6.4.1.4 Los procesos de fabricación estén validados.

8.1

Aplicaran a medicamentos con prueba ¨C¨ de intercambiabilidad señalados en el acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genericos

8.2

Se realizaran de acuerdo a Ley General de Salud, NOMS aplicables, BPC, BPD y demas disposiciones judiciales aplicables.

8.3

Prubas de intercambibilidad se podran realizar en sujetos de investigación, sanos o pacientes, de acuerdo a las caracteristicas de los farmacos a evaluar y recomendaciones de la secretaria.

8.4

Diseño experimental

8.4.1

Debe basarse en el análisis del farmaco inalterado

8.4.2

Se debe distinguir el efecto de la formulacion a otros efectos, y debe estar establecido y justificado

8.4.3

Tamaño de la muestra Nivel de significancia Ó=0.05 Potencia (1-Ó) mayor o igual a 0.8

8.4.4

Se puede realizar estudio piloto, no podra ser menor de 8 sujetos de investigacion

8.4.6

Estudio piloto no se puede utilizar para demostrar bioquivalencia

8.4.7

Estudios podran realizarse por diseño cruzado, o en caso de no aplicar, puede ser otro tipo de diseño.

8.4.8

Diseños alternativos: 8.4.8.1: Diseños cruzados 8.4.8.2: Diseños replicados 8.4.8.3: Diseños de William 8.4.8.4: Diseños en mas de una etapa 8.4.8.5: Diseños a dosis multiple

8.4.9

Se puede llevar a estudios farmacodinamicos y clinicos comparativos en caso de no aplicar estudio de bioequivalencia

8.4.10

Asignacion de sujetos de investigacion se dara mediante tabla de aleaterizacion o PNO de aleaterizacion

8.4.11

Admin de medicamentos de acuerdo a lo establecido en protocolo

8.4.13

Suele ser suficiente estudios de dosis única

8.4.16

Dieta de sujetos de investigación debe ser la misma

8.4.16.2: Medicamento administrado 30 min despues de ingesta de alimentos.

8.4.17

Si sujeto presenta vomito 2 a 3 veces en el tmáx en el periodo de tratamiento será retirado del estudio.

8.5

Tamaño de la muestra

8.5.1

Número de sujetos en estudio convencional se basara en calculo a partir de %CV intrasujeto del parametro farmacocinetico

8.5.1.1: Potencia estadistica no debe ser mejor al 80% Error tipo I: menor o igual a 5%

8.5.2

Numero de sujetos de investigación evaluables no debe ser menor a 12, especificar en protocolo e informe.

8.5.3

Si no se dictamina bioequivalencia y la potencia es menor a 80% se podra correr un estudio (add on), numero de sujetos a agregar se calculara a partir de %CV intrasujeto

8.5.4

Estudios de interaccion farmacocinetica, descriptivos, en pacientes, estudios de no inferioridad etc, el calculo se hara con tecnicas estadisticas apropiadas, y debe justificarse en el protocolo, indicando error tipo I y tipo II

8.5.5

Sujetos de investigacion seran incluidos en analisis estadistico, excepto los de diseño cruzado que no proporcionen datos evaluables.

8.5.6

No se permite la sustitución o reemplazo de sujetos de investigación

8.6

Protocolo clinico para pruebas de bioequivalencia

8.6.1

Previamente evaluado por COFEPRIS, Comite de Etica de Investigación y Comité de Investigación.

8.6.2

Protocolo cumplirá lo señalado por disposiciones jurídicas aplicables.

8.6.3

Supervisados por Investigador Principal y autorizado por responsable sanitario

8.6.5

Información generada se registrara en tiempo y forma.

8.7

Seleccion de sujetos de investigación

8.7.1

Registrados en programa de COFEPRIS

8.7.2

No relación de subordinacion entre sujetos e investigadores

8.7.3

Obtener consentimiento informado, informar de manera clara y objetiva riesgos, beneficios y aspectos relevantes de la investigación.

8.7.5

Los sujetos deberán ser remunerados en función del riesgo y tiempo empleado en estudio.

8.7.6

Selección de un solo genero de sujetos de investigación deberá ser justificada.

8.7.7

Criterios de inclusión, exclusión y eliminación deberán establecerse en protocolo.

8.7.8

Se debe contar con exploración física de sujetos, historia clínica etc...

8.7.9

Sujeto podrá participar en un estudio cada 3 meses

8.7.10

Sujetos clinicamentes sanos, sin antecedentes de hipersensibilidad o alergias al fármaco de estudio

8.7.11

Edad: 18 - 55 años Indice de masa corporal: 18.0 - 27.0 kg/m2

8.7.12

Pruebas de laboratorio minimas:

8.7.12.1: Examen general de orina 8.7.12.2: Quimica sanguinea 8.7.12.3: Biometria hepatica 8.7.12.4: Descartar Hepatitis B, C, VIH, VRDL Vigencia maximo 3 meses

8.7.13

Pruebas de gabinete: Electrocardiograma

8.7.14

Pruebas cualitativas de abuso de drogas y embarazo

8.7.16

Sujetos no deben tener antecedentes de abuso o dependencia de alcohol, sustancias psicoactivas o uso cronico de medicamentos.

8.7.16.1: No consumir cafe, tabaco, bebidas con xantininas, 10 h antes del inicio del estudio

8.8

Administración del medicamento

8.8.1

Medicamentos administrados por vía oral deben ingerir 250mL de agua a temperatura ambiente.

8.8.1.1

En caso de requerir otro volumen diferente o un liquido distinto, debe justificarse científicamente en el protocolo.

8.8.1.2

Condiciones de ayuno: 10 hr antes de la administración y por 2hr mínimo después de la administración.

8.9

Toma de muestras

8.9.2

Los tiempos para las toma de muestras deben diseñarse de tal manera que se puedan caracterizar los parámetros farmacocinéticos, particularmente ABC y Cmax, definiendo el tiempo de tolerancia.

8.9.4

Recolectar un numero suficiente de muestras para describir el perfil de concentración plasmática respecto al tiempo.

8.9.5

El horario del muestreo debe incluir muestreos frecuentes al rededor del valor de Tmax esperado para proporcionar un estimado confiable de Cmax y debe ser planeado para evitar que el primero tiempo de muestreo corresponda al Cmax, de tal manera, que permita caracterizar el 80% del ABC (mínimo 4 t1/2 de eliminación, con al menos cuatro muestras durante la fase log-terminal para obtener la constante de velocidad de eliminación) a excepción de estudios truncados.

8.10

Manejo de muestras

8.10.1

Las muestras deben manejarse de acuerdo a los PNOs establecidos que asegure su correcta separación, identificación, almacenamiento, trazabilidad, manejo, conservación de integridad, así como traslado y disposición final.

8.11

Estudio clínico

8.11.1

Los estudios deben ser realizados de acuerdo al reglamento de la Ley General de Salud en materia de investigación para la salud, Normas Oficiales Mexicanas, las BPC, y demás disposiciones jurídicas aplicables.

8.11.2

En los estudios deben registrarse todos los eventos adversos que se presenten.

8.11.2.1

El registro debe hacerse en las formas de reporte y en apego con la NOM-220-SSA1-2012.

8.11.3

Deber haber vigilancia medica continua: debe existir un PNO en donde se establezca con claridad las medidas a seguir en caso de una contingencia medica.

8.11.5

Se debe contar con un medico competente para atender cualquier eventualidad que ponga en peligro la seguridad de los sujetos de investigación, contar asimismo con los equipos médicos pertinentes.

8.11.7

El patrocinador debe realizar monitoreo clínico del estudio, apropiado para cada diseño, cuyo reporte debe ser parte anexa del informe final del estudio de intercambiabilidad.

8.11.8

Los Terceros Autorizados que realicen la fase clínica de los estudios de bioequivalencia deben contar con los PNOs, personal, instalaciones, equipo y la infraestructura necesaria para asegurar el bienestar y la seguridad de los sujetos de investigación participantes.

8.11.9

Los Terceros Autorizados deben llevar a cabo el estudio de acuerdo al protocolo; contar con los mecanismos que aseguren la confidencialidad.

8.11.10

Al concluir el estudio clínico, se debe emitir un informe clínico. El informe debe contener lo indicado en el Apéndice B Normativo; el cual se integrará como parte del informe final.

8.12

Estudio de excreción urinario

8.12.1

Para llevar a cabo estudios de excreción urinaria, el fármaco se debe eliminar por vía renal en proporción de al menos 50% en forma inalterada.

8.12.2

Se debe administrar una cantidad de agua tal que provoque diuresis y obtener un número suficiente de muestras de orina durante las primeras horas; se recomienda una administración de 400 mL de agua en ayuno 1 h antes de iniciar el estudio y 250 mL de agua con el medicamento, seguido de 200 mL cada h durante las siguientes 4 h.

8.12.4

Hay que vaciar la vejiga antes de la administración del medicamento y guardar una muestra de orina que servirá como blanco para el análisis.

8.12.5

Para cada tiempo de muestreo, es necesario anotar el volumen de orina excretado

8.12.6

Se deben colectar y analizar todas las muestras de orina. Si una muestra se pierde, se invalidan los datos provenientes del sujeto de investigación.

8.12.7

La orina debe colectarse por lo menos 7 t1/2 de eliminación o hasta un máximo de 72 hr.

8.13

Parámetros farmacocinéticos a determinar.

8.13.1

Después de la administración de una sola dosis del medicamento, se deben calcular los siguientes parámetros farmacocinéticos: ABC0-t, ABC0-(infinito) ¥, Cmáx, tmáx, Ke y la t ½ estimada en la fase terminal.

8.13.2

En estudios con periodos de muestreo truncado se obviará el cálculo de ABC0-(infinito) ¥, Ke y t ½.

8.13.3

En caso de liberación modificada, también debe reportarse el TMR.

8.13.4

En los estudios de bioequivalencia realizados en estado estacionario, una vez alcanzado éste, deben calcularse los parámetros farmacocinéticos a partir de la curva de concentración caracterizada en el último intervalo de dosificación y reportarse los parámetros ABC0-tau, Cmáxee, Cmínee, tmáxee.

8.13.5

En estudios con datos de excreción urinaria se deben determinar el Aet y Rmáx.

8.13.6

En estudios farmacocinéticos se deben usar métodos no compartimentales para la determinación de los parámetros farmacocinéticos, el uso de métodos compartimentales no será aceptable.

8.14

Parámetros farmacodinámicos a determinar.

8.14.1

En los casos justificados en los que se emplee como parámetro de bioequivalencia la magnitud de los efectos farmacodinámicos, las mediciones deben tener una evolución temporal detallada y los valores basales deben ser similares.

8.14.2

Sólo son aplicables los métodos farmacodinámicos, que demuestren especificidad, precisión y reproducibilidad mediante la validación de estas determinaciones, en todos los casos deberán ser determinaciones paramétricas.

8.14.3

Los protocolos específicos para la conducción de estudios farmacodinámicos serán revisados y, en su caso, autorizados por la COFEPRIS.