Neurofarmacología

Morfina

Usada como analgésico en 1817

Agonista Puro

Fármaco prototipo

Opioide más usado con fines terapéuticos

Referencia para comparar potencia de otros opioides.

Indicaciones:
Dolor intenso agudo (IAM, quirúrgico, etc.)
Dolor intenso crónico: oncológico, osteoarticulares, neuropático, etc.
Tratamiento de disnea (efecto reductor de la ansiedad asociada a distrés respiratorio)

Dosis

Dolor agudo

IV: Bolo 2.5mg c/5min Perfusión I: 5-15 mg c/30min M: 2.5-5mg c/h
IM: 5-15MG c/ 2-4 h
Epidural: 2-15mg c/12-24h
IT: 0.25-1mg c/12-24h
Rectal: 15mg c/2-4h
Niños IV: 10-30UG/Kg/h

Dolor crónico

VO: 5-200mg c/2-4h
IV: 10-100mg c/2-4h
Perfusión IV: 5-200mg/h
IM: 5-200mg/h
Epidural: 5-100mg c/8-24h
Infusión subaracnoidea: 0.5-30mg/día
Intraventricular: 0.25-1mg c/12-24h
Rectal: 10-30mg c/2-4h

Otros

CODEÍNA / DIHIDROCODEÍNA

Agonista puro

Derivado de la morfina

Baja afinidad a los receptores μ

Potencia y eficacia analgésica inferiores

Menor depresión del SNC

Acción antitusígena

Indicaciones: Dolor medio – moderadamente intenso

Ef. Secundario: Náuseas, vómito, mareo, inestabilidad

Presentaciones: VO Tabletas (+Diclofenaco) 50 mg


Dosis: 30-200mg c/4h

OXICODONA

Agonista puro

Derivado semisintético de la tebaína

Eficacia similar a la de la Morfina

< Metabolismo de 1er paso: BD 87%

T1/2 4.5 hrs

Indicaciones: Dolor crónico, dolor oncológico

Ef. secundarios: náuseas, vómitos, estreñimiento, somnolencia, vértigo y prurito

HIDROMORFONA

Agonista puro

Derivado semisintético de la mordina

6-8 veces más potente que la morfina

Indicaciones: Dolor crónico
Ef. secundarios: Mismo perfil que morfina

Presentaciones: VO Tableta 2 y 4 mg
Tableta Lib. Prolongada 4 mg
IM/SC Solución 1, 2, 4mg/ml

Dosis: 1 – 2 m Lib. Prolongada 8 mg/24 hrs (máx)

METADONA

Agonista Puro

Ligeramente más potente que la morfina

Antagoniza receptor NMDA

Dosis = Dolor : Acumulación – intensa depresión respiratoria (fijación a núcleos cerebrales)

Fijación amplia a tejidos – Redistribución

BD: 90% VO, UPP: 60-90% - α1-glucoproteína

T1/2: 18 hrs crónico 47 hrs
Analgesia 4-6 hrs crónico 6-12 hrs

Indicaciones: Pacientes que no toleran la Morfina o no reciben efecto analgésico

FENTANILO

Agonistas puros

50 – 150 veces más potente que morfina

Fentanilo: Analgesia y anestesia operatoria, dolor crónico

Sufentanilo

Presentaciones: IV/IM Solución 0.1mg/2ml y 0.25mg/5ml

Dosis: Bolo 0.1-0.3 µg/kg Infusión es de 0.0015-0.01 µg/kg/min.

Remifentanilo

Presentaciones: IV Polvo para diluir 2 y 5 mg

Dosis: Infusión Individualizada.

TRAMADOL

Indicaciones: Tratamiento de dolor medio a moderado.

Pocos efectos secundarios: Náuseas, vómitos, sedación, sequedad de boca, hipotensión ortostática con taquicardia

Infrecuente depresión respiratoria, retención urinaria o estreñimiento

Poca afinidad a los receptores opioides μ

Acción analgésica moderada

Incrementa la actividad de los sistemas serotonérgicos y noradrenérgicos (inhibición en la receptación de las aminas)

Nalbufina

Agonista de κ / Agonista parcial o antagonista de µ

Baja incidencia de reacciones psicomiméticas

Presentaciones: SC/IV/IT/Epidural: Solución 10mg/ml

Dosis: 10-20mg C/3-6h

Buprenorfina

25 – 30 veces más potente que la morfina

Analgesia muy duradera (interacción muy firme con receptores)

Sx de abstinencia tarda en aparecer

Presentaciones: SL: Tabletas 0.2mg
IM/IV: Solución 0.3 mg/ml
Transdérmica: Parche 5, 10 y 20mg

Dosis: Parenteral: 0.3-0.6mg c/8h
Oral: 0.4-0.8mg c/8h
Transdérmica: 35-70mg/h

Naloxona

A concentraciones altas provoca el bloqueo de todos los tipos de receptores opioides.

Indicaciones:
Intoxicación opioide (revierte la depresión respiratoria),
Diagnostico de dependencia opioide.
Disminuir los efectos (prurito, nauseas y vómitos hipotensión vascular, hipertensión en vías biliares, bradicardia, estreñimiento, retención urinaria)

Naltrexona

Dos veces más potente que Naloxona (eficacia similar)

Efectos secundarios: Aumento de enzimas hepática (sin lesión demostrada)

Dosis:
Alcoholismo: 50mg/día 3 meses
Dependencia a opiáceos: Inducción 25mg – 1h – 25mg
1 sem: 50mg/día
Mantenimiento: 350mg/sem
Máximo: 150mg/día

Loperamida

Derivado piperidínico

Baja absorción oral

Se emplea en el tratamiento de procesos diarreicos crónicos o agudos

Modificación en la velocidad de transito y una reducción de las secreciones .

Presentaciones: VO Tableta 2mg. Comprimido: 2mg. Solución: 20mg/100ml

Dosis: Inicio 4mg, Mantenimiento 4-8mg/día Máxima: 16mg/día

Por su farmacodinamia se dividen en:

Agonistas puros

Morfina

Heroina

Oxicodona

Petidina

Metadona

Fentanilo

Remifentanilo

Sufentanilo

Nalorfina

Pentazocina

Butorfanol

Nalbufina

Agonistas parciales

Buprenorfina

Agonistas puros

Naloxona

Naltrexona

1973- Se demuestra existencia de lugares de fijación selectivos para opioides

Péptidos endógenos

Encefalinas

Analgesia
Depresión respiratoria

δ, μ

Endorfinas

Analgesia
Regulaciónhormonal

δ, μ

Dinorfinas

Analgesia
Disforia
Diuresis

κ,μ

Endomorfinas

Analgesia
Depresión cardiovascular

κ,μ

Orfaninas

Hiperalgesia
Analgesia espinal
Diuresis

ROL-1

ACCIONES DE LOS OPIOIDES Y RECEPTORES IMPLICADOS

Inhibición del dolor

Asta posterior de la médula espinal y centros supraespinales

δ, μ, κ,

Depresión respiratoria

Tronco cerebral: centro respiratorio

δ, μ

Adicción

SNC: Sistemas "gratificantes"

μ >κ

Tolerancia

δ, μ, κ,

Principal efecto farmacológico

Analgesia

No se acompaña de perdida de conciencia

Reduce la percepción no solo del dolor objetivo, sino también de la sensación de sufrimiento.

Analgesia mediada por la estimulación del principal sistema endógeno relacionado con el control fisiológico del dolor.

Efectos Psicomiméticos

Liberación de dopamina

Activación de circuitos de recompensa: Núcleo accumbens, tubérculo olfatorio y región ventral del cuerpo estriado.

Efectos respiratorios

Origen central y periférico.

Reducción de la sensibilidad de los centros respiratorios bulbares al CO2.

Acidosis Respiratoria

Incrementa con otros fármacos depresores del SNC: Alcohol, anestésicos, tranquilizantes.

Broncoconstricción (Acción vagal e histaminica).

Rigidez muscular que compromete la función respiratoria

Antitusígeno: Estimulación de receptores bulbares localizados en el centro de la tos.

Efectos neuroendocrinos

Hipotermia de origen hipotalámico.

Modificación de secrecion hipofisiaria

Estimula:
ACTH
Somatotropina
Prolactina
Β-MSH
Hormona Antidiurética

Inhibe:
TSH
LH
FSH

Efectos cardiovasculares

Inhiben reflejos baropresores (depresión del reflejo vasoconstrictor inducido por aumento de CO2).

Vasodilatación periférica arterial y venosa.

Hipotensión ortostática

Bradicardia vagal

Estimulan liberación de histamina (urticaria).

Angina de pecho, IAM: Cardioprotector.

Incremento de la presión intracraneal

Efectos gastrointestinales

Directas

Regulación del tono, motilidad y secreciones

Activación de los receptores de las células parietales y reduce la liberación de acetilcolina e incrementa la de somatostatina

Estomago reducen la motilidad, retardan el vaciamiento y aumentan el tono antral

Vías biliares: Contraen el esfínter de Oddi e incrementan el tono

Intestino delgado: Disminuyen todas las secreciones retardando la digestión y aumenta el tono incrementando los movimientos no propulsivos y reduciendo los propulsivos lo cual retarda el transito e incrementa la absorción de agua

Intestino grueso: Disminuye el peristaltismo e incrementa el tono, incrementa la absorción de agua y causa estreñimiento.

Indirectas

Efecto emético: Activación del centro quimiorreceptor del vómito.

Efectos genitourinarios

Aumentan el tono y las contracciones ureterales

Reduce la diuresis

Incrementa el tono de los esfínteres y deprime el reflejo de vaciamiento vesical provocando retención urinaria.

Tolerancia y dependencia física

Tolerancia: Reducción del efecto analgésico que hace necesario incrementar la dosis

Interacción con sistemas reguladores de la neurotransmisión (glutamato y oxido nítrico) - incrementa la afinidad de los receptores NMDA.

Desensibilización del receptor

Hiperactividad o hiperexitabilidad de núcleos bulbares, locus coeruleus.

Se desarrolla en grado variable en todos los consumidores de opioides.

Síndrome de abstinencia

Fase inicial 8 – 12 hrs : Ansiedad, Debilidad, tos, irritabilidad rinorrea, epífora, bostezos, ansiedad y sudoración.

Fase intermedia: Mayor intensidad. Midriasis, piloerección, mialgias, artralgias, contracturas musculares, dolor óseo, diaforesis, taquicardia, hipertensión, temblor, irritabilidad, agitación motora, anorexia e insomnio.

Fase tardía 20- 30 hrs: Parestesias, fiebre, dolor abdominal tipo cólico, náuseas, vómito, diarrea e hiperglucemia, y pueden aparecer orgasmos o eyaculaciones espontáneas.

Remisión espontánea: 7 – 10 días

Otros efectos

Rigidez muscular (ganglios basales)

Miosis: Pupilas puntiformes. Patognomónico de la intoxicación por opioides. (Desinhibición del núcleo Edinger-Westphal)

Convulsiones: Excitación de grupos de neuronas piramidales hipotalámicas (niños).

INTERACCIONES

El efecto opioide puede modificarse por el consumo de inductores enzimáticos como tabaco, barbitúricos.

Fármacos depresores del SNC potencian los efectos depresores centrales.

Otros analgésicos potencian el efecto de los opioides.

Clasificación de los AINE

Inhibidores no selectivos de la COX

Derivados de ácido salicilico

Aspirina

Salicilato de sodio

Acetilsalicilato de lisina

Trisalicilato de magnesio y colina

Diflunisal

Derivados de paraaminofenol

Paracetamol

Propacetamol

Fenazopiridina

Derivados de pirazolonas

Metamizol

Propifenazona

Fenilbutazona

Oxifenbutazona

Derivados de ácido propionico

Ibuprofeno

Naproxeno

Fenopropeno

Oxaprocina

Ketoprofeno

Flurbiprofeno

Piquetoprofeno

Ácido tiaprofénico

Fenbufeno

Derivados de ácido acetico

Indolacéticos

Indometacina

Oximetacina

Acemetacina

Glucametacina

Pirrolacéticos

Tolmetina

Ketorolaco

Sulindaco

Fenilacéticos

Diclofenaco

Alclofenaco

Fentiazaco

Nepafenaco

Naftilacéticos

Derivados de ácido enólico

Piroxicam

Tenoxicam

Ampiroxicam

Pivoxicam

Tenoxicam

Ampiroxicam

Derivados de ácido antranílico

Ácido meclofenámico

Ácido flulenámico

Floctafenina

Glafenina

Ácido mefenámico

Inhibidores selectivos de la COX-2

Oxicams

Meloxicam

Sulfoanilida

Nimesulida

Indolaceticos

Etodolaco

Coxibs

Celecoxib

Rofecoxib

Etoricoxib

Valdecoxib

Lumiracoxib

Parecoxib

FUNCIONES DE LOS EICOSANOIDES

Sistema Cardiovascular

Sangre

Riñón

Sistema endocrino y reproductor

Leucocitos

Sistema nervioso

Aparato gastrointestinal

Aparato respiratorio

EFECTOS FARMACOLÓGICOS Y REACCIONES ADVERSAS

Efecto antipirético

Efecto analgésico

Efecto antiinflamatorio

Efecto antiagregante plaquetario

Acción uricosúrica

Riesgo gastrointestinal

Factores de riesgo

Riesgo dependiente de la dosis
Aumenta con la combinación de más de un AINE

Edad >60 años

Antecedente de úlcera péptica

Hemorragia o perforación relacionada o no al uso de AINE

Uso de AINE muy ulcerógenos o dosis muy elevadas

Enfermedad grave (cardiovascular, renal, hepática, DM, HAS)

Infección por H. pylori

Gastrolesividad de los AINE

Ibuprofeno,
Diclofenaco

AAS, Naproxeno, Indometacina

Ketoprofeno, Piroxicam, Ketorolaco

Riesgo cardiovascular

Aumento de riesgo aterotrombótico

Uso prolongado de inhibidores de la COX-2… ??

Disminución de la síntesis de PGI2 endotelial desplaza balance TXA2/PGI2 (Estado de proagregación plaquetaria y vasocontrstricción).

Cambios en la función endotelial, producción de NO, retención de líquidos, efectos renales.

Eventos cardiovasculares

IAM
ACV
Problemas vasculares periféricos

Toxicidad hepática

10% de casos de hapatotoxicidad por fármacos

Hepatitis aguda o crónica

Reacciones de hipersensibilidad, alteraciones metabólicas, dependientes de la dosis. Paracetamol.

Lesión renal

Aguda

Reducción de la función renal: Pueden desencadenar nefropatía aguda en pacientes con gromerulonefritis crónica o en ancianos

Retención de agua y electrolitos: 3-5% de pacientes. Benigno

Crónica

Nefropatía analgésica.

Casi cualquier AINE por consumo crónico y abusivo

Necrosis papilar, nefritis intersticial crónica, atrofia de la corteza renal, esclerosis capilar.

Evoluciona a Insuficiencia renal terminal o carcinoma uroepitelial

Fenómenos de Hipersensibilidad

Agudos: Instauración inmediata o en horas.

Rinorrea

Vasodilatación facial

Angioedema

Shock anafiláctico

Crónicos: Más de 24 hrs.

10%: Prurito, erupciones cutáneas inespecíficas

Menos frecuentes: Eritema multiforme – Sx de Stevens Johnson, púrpura, fotodermatitis, Necrólisis epidérmica tóxica.

Reacciones hematológicas

Mecanismos inmunitarios

Agranulositosis – Fenilbutazona, metamizol

Anemia aplásica – Pirazolonas, indometacina, diclofenaco

Trombocitopenia

Anemia hemolítica – AAS, ibuprofeno

Corticosteroides

Mineralocorticoides - Aldosterona. Control de agua y electrolitos.

Glucocorticoides – Cortisol. Control del metabolismo y la inflamación

CLASIFICACIÓN

Naturales

Cortisol / Hidrocortisona

Acción Breve

Biosintéticos

1ª Generación

Prednisona
Prednisolona
Meprednisona Metilprednisolona

2ª Generación

Fluoprednisolona
Triamcinolona
Dexametasona
Betametasona
Parametasona
Beclometasona
Fluocinolona
Fluorometolona

3ª Generación

Budesonida
Deflazacort
Fluticasona

MECANISMO DE ACCION

Se unen a receptores intracelulares GRα

Modifican la transcripción génica

Alteran síntesis de proteínas (lentamente)

Receptores GR:

GRα – Se une a molécula de esteroide

GRβ – No se une al esteroide

GRE Aumento de la síntesis de proteínas.

nGRE Disminuye expresión del gen.

Inhibición de la síntesis de citocinas proinflamatorias

nGRE Disminuye expresión del gen.

Dism. En síntesis y liberación de ACTH

Dism. En formación ósea

Dism. Inflamación, fiebre, síntesis de prostaglandinas

Insomnio

Dism. Resp. inmunitaria

Mecanismo no genómico

Activa receptores de la membrana celular

Respuesta fisiológica rápida (cambios en el potencial de membrana o activación de los canales de calcio)

FARMACOCINÉTICA

SV: 60 - 90 min Aumento en estrés, hipotiroidismo, hepatopatía

1% se excreta sin cambios en la orina

20% se transforma en cortisona antes de llegar al higado.

Metabolismo Hepático – conjugación

Indicaciones TERAPEUTICAS

Tratamiento de sustitución en enfermedades suprarrenales

Insuficiencia suprarrenal – crónica y aguda

Hiperplasia suprarrenal congénita

REACCIONES ADVERSAS

Síndrome de Cushing

Hiperglusemia

Aumento de la presión arterial

Osteoporosis

Úlcera gastroduodenal

Disminución de

Riesgo de cataratas y glaucoma