作者：Carla Capponi 1 年以前
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− Sindrome nefrosica, si ha una perdita di proteine.
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DEFICIT SELETTIVO DI IgA
Ricordatevi: il deficit selettivo di IgA NON si associa a citopenia B o alterazione delle altre due classi di Ig, ma allo sviluppo di malattie autoimmuni sistemiche.
Nessuna (poiché le Ig donate sono prive di IgA, sono solo IgG, inutili quindi). Si fa terapia mirata all’infezione.
È frequente avere malattie autoimmuni, in questi pazienti specialmente:
• Tiroidite di Hashimoto
• Celiachia
• Malattie allergiche
Soprattutto questi pazienti sviluppano malattie autoimmuni sistemiche.
Caratteristica di questa condizione sono le infezioni mucosali ricorrenti (simili a quelle di cui abbiamo parlato finora).
Essendo questa una patologia a carico delle IgA, a livello sierologico si avrà un normale protidogramma elettroforetico (essendo le IgA una piccola percentuale delle immunoglobuline), ma facendo un dosaggio classico delle immunoglobuline, si troverà una riduzione delle IgA fino al livello di indosabilità.
Il deficit selettivo di IgA è la seconda immunodeficienza più frequente in assoluto dopo CVID:
− le altre classi di Ig sono normali
− si ha una riduzione assoluta dei livelli sierici di IgA, al di sotto di 50 mg/dl (sono indosabili).
− i linfociti B sono in numero normale
IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE (CVID)
TERAPIA
è triplice
Stimolare la funzione immunitaria residua
il soggetto con immunodeficienza comune variabile può fare solo vaccini a subunità proteiche (NO con agenti vivi attenuati es. NO per la poliomielite.). Può fare:
− vaccino difterite
− antitetanico tetano
− vaccino influenzale
Terapia antibiotica mirata
− La terapia empirica viene effettuata solo se la sintomatologia clinica è persistente e l’esame colturale non ha dato l’isolamento di nessun germe.
− La terapia mirata viene effettuata solo dopo l’isolamento del germe. La terapia deve esser sempre mirata perché un soggetto con immunodeficienza fa terapie antibiotiche frequenti per cui tende a sviluppare resistenze antibiotiche.
seconda linea di terapia, effettuata nel caso in cui le Ig donate non hanno la specificità per il microrganismo in questione
Fornire dall’esterno le Ig: ma vanno somministrate per:
Non è possibile riceverle da un singolo donatore. Fortunatamente non sono antigeniche ma il problema è che hanno una specificità diversa (che dipende dagli antigeni che il soggetto incontra durante la sua vita). Perciò le Ig devono venire da un pool ampio di donatori.
Dosaggio di Ig: ne vengono somministrate 400 mg/Kg al mese (perché l’emivita delle Ig è di 4 settimane).Le Ig somministrate sono SOLO IgG (le IgA possono determinare gravi reazioni anafilattiche sia nella somministrazione endovenosa che sottocutanea).
L’obiettivo del clinico è di mantenere le Ig sieriche del soggetto con immunodeficienza superiore a 600 mg/dl poiché oggi si sa che un dosaggio di Ig intorno a 600 è protettivo verso le infezioni.
NON si somministrano per via intramuscolare dato che una proteina potrebbe creare un granuloma
NON si somministrano per via orale, dal momento che nel nostro stomaco verrebbero degradate
via sottocutanea (più recente)
spesso con l’ausilio della ialuronidasi, enzima proteolitico della componente sottocutanea che favorisce e velocizza l’assorbimento della proteina (nel sottocutaneo è difficile che arrivino cellule del SI)
via endovenosa (più vecchia)
SINTOMI DELL’IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE (CVID) E DI MALATTIA DI BRUTON
Malattie autoimmuni: nel nostro organismo tutto funziona per un meccanismo di regolazione a feedback che di solito è negativo:
Le malattie autoimmuni sono prevalentemente:
Tiroidite di Hashimoto o linfocitaria cronica
Malattia celiaca
Citopenie autoimmuni:
o La serie bianca non viene distrutta da autoanticorpi. I globuli bianchi sviluppano gli ANCA, ma quest’ultimi non distruggono i neutrofili. Per cui, il meccanismo di distruzione dei globuli bianchi non è anticorpo mediato.
o anemie emolitiche autoimmuni prevalentemente mediate da autoanticorpi (che possono esser identificati).
o soggetti con CVID sviluppano soprattutto piastrinopenie autoimmuni con aumentata produzione di anticorpi, cioè mediate da autoanticorpi.
Nell CVID, ci sono i linfociti B ma questi non producono Ig e se c’è un clone che sfugge per motivi X (ci può esser un linfocita B che può sviluppare altri recettori e proliferare indipendentemente dal CD40L e produrre auto-ac), non c’è il meccanismo anti idiotipo che lo controlla, per questo si sviluppano malattie autoimmuni.
nel nostro organismo tutto funziona per un meccanismo di regolazione a feedback che di solito è negativo:
− vengono attivati altri linfociti B, i quali iniziano a produrre Ig anti-idiotipo (con idiotipo intendiamo il tipo di immunoglobulina tipo anti IgG, anti IgA..ecc) che bloccano la proliferazione di quel clone linfocitario.
quando le Ig raggiungono una certa quantità, interviene SI
− inizia a produrre Ig tutte con la stessa specificità antigenica (idiotipo) verso l’Ag in questione
− un linfocita B, stimolato da un Ag, prolifera a formare un clone
Aumento delle neoplasie:
linfomi - per proliferazione del B che sfugge
o linfomi gastrici favoriti dalle frequenti infezioni a livello dello stomaco. I linfomi gastrici sono tumori caratteristici dei soggetti con immunodeficienza comune variabile.
oMALTOMI prevalentemente (dato che le infezioni sono delle mucose)
Infezioni da agenti opportunisti:
soprattutto da protozoi come la Giardia Lamblia che dà infezione dell’apparato gastrointestinale (giardiasi). Quindi anche queste sono un campanello d’allarme per sospettare un’immunodeficienza di tipo anticorpale.
3. Aumento infezioni delle mucose:
nelle immunodeficienze di tipo anticorpale, le infezioni riguardano soprattutto le mucose (ma non solo perché ci sono le IgA coinvolte). Perciò può esser coinvolto:
apparato gastrointestinale: nell’immunodeficienza comune variabile sono molto frequenti le manifestazioni intestinali e a differenza delle respiratorie (con causa batterica), queste sono causate soprattutto da Rotavirus. Sintomo caratteristico: diarrea.
apparato genitourinario: possibile sviluppo di: cistiti, uretriti, vaginiti ricorrenti (ma meno frequenti rispetto ad altre manifestazioni).
Le manifestazioni delle alte e basse vie respiratorie sono sia virali che batteriche.
Infezioni delle basse vie respiratorie:
bronchiti e polmoniti.
In genere un soggetto immunocompetente non dovrebbe avere infezioni delle basse vie respiratorie. Quindi se un soggetto ha una polmonite o bronchite (a meno che non sia un soggetto fumatore, bisogna vedere sempre da caso a caso) rappresenta un campanello d’allarme per un’immunodeficienza di tipo anticorpale.
Infezioni a livello di alte vie respiratorie (saperle altrimenti non si passa l’esame!):
o Laringiti
o Faringiti (con eventualmente associate tonsilliti)
o Riniti infettive con secrezioni muco purulente
o Otiti medie (l’orecchio drena con la tuba d’Eustachio nella faringe)
o Infezioni dei seni paranasali (drenano nel naso): sinusiti
2. Aumento infezioni virali:
sebbene il meccanismo di difesa verso i virus sia CD8 mediato, i CD8 hanno bisogno di Ig per opsonizzare il virus. Quindi i soggetti con CVID e Malattia di Bruton vanno incontro anche a infezioni virali ricorrenti.
1. Aumento delle infezioni batteriche:
sono causate da batteri soprattutto Gram + (capsulati). Questi sono responsabili di infezioni delle alte e basse vie respiratorie
L’esordio è tardivo, in genere avviene intorno ai 15/40 anni. Sintomatologicamente i pazienti affetti presentano 5 o più infezioni nelle alte vie respiratorie durante un anno;
DIAGNOSI
2. Risposta vaccinale ad un tossoide difterico o tetanico
l soggetto viene vaccinato e poi vado a vedere il dosaggio delle Ig verso il tetano o la difterite dopo 6 settimane
Ciò perché servono 4 settimane per avere lo switch isotopico da IgM a IgG (protettive). Quindi se voglio vedere un’adeguata risposta vaccinale bisogna aspettare 6 settimane.
È un test diagnostico molto semplice che si usa SOLO in caso di sospetta immunodeficienza del sistema acquisito, quando il dosaggio sierico delle Ig è dubbio.
1. Criterio sierologico fondamentale
Oltre a questi valori riscontreremo anche un normale numero di linfociti.
almeno 2 DS di una delle altre due, che possono esser IgA o IgM.
2 DV per le IgM corrispondono a 50 mg/dl
2 DV Per le IgA corrispondono a 70 mg/dl
almeno 2 DS delle IgG
• 2 DS per le IgG corrispondono a 400 mg/dl
riduzione di almeno DUE deviazioni standard di DUE classi di Ig, di cui una deve essere almeno IgG.
I linfociti B e T per cooperare necessitano di due recettori:
- CD40L (su linfocita T).
Quindi in caso di una mutazione del CD40L, avrò:
Ig ridotte o assenti e quindi all’elettroforesi un’ipogammaglobulinemia, ma in circolo si riscontrano i linfociti B in numero normale (a differenza della malattia di Bruton).
Una mutazione di CD40L (su linfocita T) non permette una corretta cooperazione B-T e quindi non permette al linfocita B di continuare il processo di maturazione, processo che lo porta prima all’espressione di IgD di membrana e poi alla produzione di Ig:
- dopo lo switch isotipico sono IgG (o IgA se si tratta di Ig di tipo secretorio).
- nella risposta primaria, prima sono IgM
- CD40 (su linfocita B)
Variabile: perché ci possono essere diverse mutazioni di molecole/recettori che non permettono la cooperazione B- T.
Tra queste, la mutazione del CD40L che è quella più frequente
Comune perché è la più frequente nell’ambito delle immunodeficienze.
AGAMMA-GLOBULINEMIA DI BRUTON O MALATTIA DI BRUTON
Sintomi e diagnosi sono descritti insieme a quelli dell’immunodeficienza comune variabile.
Le complicanze infettive dell’agammaglobulinemia possono essere controllate dall’infusione periodica (settimanale o mensile) di γ-globuline.
Questa strategia permette di fornire al paziente anticorpi preformati rivolti verso gli antigeni più comuni e conferiscono al paziente un’efficace immunità passiva.
I pazienti affetti da agammaglobulinemia presentano:
- Nei tessuti, assenza di plasmacellule.
- Nei linfonodi, mancato sviluppo dei centri germinativi.
- Nel siero, completa assenza di γ-globuline, (nel sangue non troviamo né linfociti B né Ig).
elettroforesi con zona gamma piatta
Immunodeficienza a carico del compartimento B e quindi delle Ig (componente umorale), causata da mutazioni o delezioni del gene codificante per un enzima noto come tirosina chinasi di Bruton (BTK) che comporta un arresto nella differenziazione dei linfociti B nel midollo osseo, dallo stato proB nello stato di Pre-B
Malattia X-linked, perciò riguarda maggiormente i maschi. Le donne portatrici maturano soltanto i linfociti B che hanno inattivato il cromosoma X con l’allele mutato.
i deficit circoscritti allo sviluppo e alla funzione dei soli linfociti B contribuiscono all’insorgenza di disordini in cui il principale difetto riguarda la produzione di anticorpi. Qui tratteremo i deficit solo dei linfociti B non associati a deficit di linfociti T.
SCID – IMMUNODEFICIENZE SEVERE COMBINATE
DISGENESIA RETICOLARE
Il paziente muore velocemente. È possibile fare solo una terapia sostitutiva ma se il paziente non può esser trapiantato, va incontro a morte.
Forma particolarmente grave di SCID caratterizzata da
- Rispetto al deficit di ADA i linfociti B sono presenti, solo che sebbene presenti, senza l’ausilio dei T non possono produrre Ig.
Ne contesto della disgenesia reticolare l’ADA funziona e quindi il linfocita può differenziare verso la forma B o T. (ancora immaturi perché devono subire ulteriori processi di maturazione). Esistono però altri enzimi, implicati nella maturazione linfocitaria, che possono non funzionare: JAK3 e RAG2. La mutazione di questi enzimi causa un aumento dell'apoptosi dei precursori mieloidi e linfoidi (sembra che però i linfociti B siano presenti, non funzionando) mentre i T e i Neutrofili sono scarsissimi)
- linfocitopenia delle cellule T e Natural Killer (NK)
- neutropenia profonda
DEFICIT DELL’ADENOSINA DEAMINASI
TERAPIA:
Esempi di terapie non efficaci prese ad es. dal prof:
- Se do antibiotici combatto solo le infezioni di quel momento.
- Se do Ig al pz non si risolve il problema dei linfociti T CD8 o helper.
Unica terapia efficace: trapianto di midollo osseo.
Altre caratteristiche della malattia sono
- Disturbi comportamentali.
- Epatopatie
- Anormalità costocondrali
- Sordità
Enzima fondamentale per la maturazione del precursore linfocitario non ancora orientato verso la forma B o T. In assenza dell’enzima, il linfocita resta in uno stato non differenziato.
La causa più frequente di SCID a trasmissione autosomica recessiva
Si tratta di una delle alterazioni genetiche più comuni in questi bambini che muoiono i primi anni di vita (per complicanze infettive o tumorali).
meccanismo patogenetico
La cellula staminale ematopoietica si differenzia nella linea
Nelle varie forme di SCID sono stati riscontrati difetti in molti di questi passaggi, perciò il precursore comune del linfocita (che è quello interessato in queste immunodeficienze) non è in grado di maturare verso la forma T e in alcune forme può compromettere anche la linea B.
A partire da questi precursori staminali, il processo di maturazione dei linfociti T e B, richiede:
- L’espressione di entrambe le catena del TCR e la selezione dei linfociti con specificità antigenica utile.
- La selezione positiva di quelle cellule che sono riuscite a effettuare i riarrangiamenti del recettore per l’antigene, utili al superamento del check point del pre-recettore delle cellule T (TCR14)
- Il riarrangiamento dei loci genici codificanti per una delle catene per il recettore dell’antigene.
- La proliferazione dei progenitori linfocitari
monocito-macrofagica o granulocitica
linfocitaria
Difetto di differenziazione dei linfociti T (a volte coinvolti anche B) dato da mutazioni dei geni coinvolti nelle diverse fasi dello sviluppo dei linfociti.
Quando lo sviluppo dei linfociti B non è compromesso, il difetto dell’immunità umorale è dato dall’assenza della funzione helper dei linfociti T.
Combinate perché coinvolgono sia il compartimento cellulare che il compartimento umorale e severe perché sono gravi e portano alla morte per complicanze infettive e tumorali
Immunodeficienze acquisite del compartimento cellulare
per completezza si riportano le immunodeficienze del complemento trattato in immunologia
Via alternativa, sucettibilità ad infezioni da batteri piogeni.
Via Classica (C1, C2, C4), suscettibilità alle malattie da accumulo di immunocomplessi.
Via della Lectina (MBL, MASP-1 e 2, C2, C4), sono molto comuni quelle proprio di MBL, sono associate a suscettibilità alle infezioni batteriche nell’infanzia.
Deficit nelle Proteine delle vie del complemento:
molti antigeni self vengono rilasciati in circolo e il soggetto sviluppa una serie di manifestazioni di tipo autoimmune.
Sono frequenti le malattie autoimmuni sistemiche a carico delle ultime frazioni del complemento.
Un soggetto con deficit della frazione 8 e 9 del complemento tende a sviluppare il LES, a causa del deficit di apoptosi.
Un deficit delle frazioni complementari NON si associa ad un elevato rischio infettivo, ma il rischio è quello di sviluppare malattie autoimmuni sistemiche.
MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA
prognosi
La malattia è frequentemente fatale anche quando adeguatamente trattata con terapie antibiotiche.
diagnosi
➢ Anche se non necessaria, l'analisi molecolare (per andare a ricercare la mutazione enzimatica) può essere utilizzata per confermare la diagnosi.
➢ L'analisi mediante Western blot può confermare l'assenza della specifica subunità del complesso NADPH-ossidasi.
➢ I test di ossidazione della diidrorodamina (DHR) o del nitroblu tetrazolio (NBT) misurano la produzione di superossido da parte del complesso NADPH-ossidasi dei neutrofili, che è assente o fortemente ridotta.
sospettata in base ai segni clinici ed è confermata dalle analisi di laboratorio.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Infezioni gravi e ricorrenti
Dal momento che gli agenti infettivi responsabili non vengono adeguatamente debellati, essi stimolano risposte T cellulo-mediate croniche che, a loro volta, stimolano l’attivazione dei macrofagi e la formazione di granulomi.
Il prof sostiene che i granulomi si formano dagli ascessi, sull’Abbas invece c’è scritto che il processo di formazione dei granulomi è quello descritto in corsivo
I granulomi possono esser localizzati in tutti gli organi/apparati, a seconda di dov’è localizzata l’infezione. La formazione di tanti granulomi porta alla ridotta funzionalità del viscere interessato.
molto spesso causate da uno specifico gruppo di patogeni, come Staphylococcus aureus e Aspergillus spp (la principale causa di morte è proprio l’infezione da Aspergillus). I microrganismi più pericolosi per questi pz sono quelli in grado di produrre la catalasi, un enzima che neutralizza il perossido di idrogeno, una sostanza battericida che viene prodotta dalle cellule dell’ospite a partire dal superossido.
Ascessi freddi (perché non comportano alcuna reazione infiammatoria e non evolvono verso guarigione):
manifestazione tipica. L’ascesso non è altro che una raccolta di neutrofili, i quali raggiungono il sito interessato, ma non sono in grado di esercitare la loro funzione, in quanto non innescano i processi secondari alla loro attivazione, ovvero:
produzione di mediatori che richiamano altre cellule (quindi di solito definito caldo)
• la produzione di citochine
Ritardo nella caduta del cordone ombelicale:
prima manifestazione nel periodo dell’infanzia. Normalmente il cordone cade ad opera dei granulociti neutrofili e poi dei monociti macrofagi.
La causa prevede delle mutazioni in uno dei 5 geni che codificano le subunità della NADPH Ossidasi. Circa due terzi dei casi mostrano un meccanismo di trasmissione legato al cromosoma X, mentre le restanti forme sono autosomiche recessive.
Nei pazienti con questo deficit il macrofago o il granulocita fagocita il germe, che però non muore e rimane nella cellula.
Quindi grave deficit nella funzione di killing fagocitico Ossigeno-dipendente. Infatti i radicali sono lo strumento più efficace che l'immunità innata ha a disposizione per uccidere i microbi.
mutazione dell’enzima NADPH Ossidasi = ridotta attivazione del burst respiratorio e quindi una ridotta produzione di anione superossido.
cellule del sistema immunitario hanno difficoltà a formare i componenti necessari per esplicare la loro funzione, riguarda in particolare i granulociti e i monociti-macrofagi.
Questa malattia è caratterizzata da un normale numero di cellule, ma con ridotta funzionalità.
Linfociti Non-B, non-T: cellule NK
CD3+ teoricamente potrebbero esprimerlo perché probabilmente di implicazione T.
CD16+, CD56 + markers caratteristici, fondamentali per identificarli.
Linfociti B:
o CD20+ marker di membrana caratteristico, espresso sempre dal linfocita B maturo
Molti anticorpi monoclonali sono diretti contro il CD20 (per es. il Rituximab).
CD3- caratteristica fondamentale altrimenti non può esser B),
Linfociti T:
CD8+ espresso da T-citotossici.
o CD4+ espresso da T-helper
o CD3+ espresso da tutti i linfociti T
CD4+ (helper) e CD8+ (citotossici), in rapporto 2:1
sotto 1000- >linfopenia
SOPRA 4000 -> linfocitosi
Il loro dosaggio sierico si effettua con il Prist test
Il Prist Test è un'indagine allergologica mirata al dosaggio delle IgE totali sieriche; senza stabilirne la natura verso le quali sono diretti queste IgE; questa potrà eventualmente essere indagata mediante altre tecniche allergologiche, come il Prick Test ed il più presciso Rast Test, vedi le allergie.
Concentrazione: <150 kU/L(U= kilo-unità enzimatica per litro)nel soggetto normale adulto.
hanno concentrazione molto più bassa rispetto alle altre
IgD: sono Ig di membrana perciò non dovremmo averle nel siero, ma in minime concentrazioni le possiamo trovare.
Concentrazione: 50 – 250 mg/dl.
Ci sono due sottoclassi, IgA-1 e IgA-2.
Dosiamo solo le IgA sieriche che non hanno nulla a che fare con quelle secretorie
Concentrazione sierica: 50 – 350 mg/dl.
In questa classe sono comprese 4 sottoclassi: IgG1, G2, G3, G4.Sono presenti con concentrazione decrescente. La sottoclasse IgG1 è quella più rappresentata.
Concentrazione sierica: 800 – 1400 mg/dl.
globuline
gamma – immunoglobuline, paraproteine
Le Ig migrano in frazione gamma, in particolare:
Le IgA migrano in frazione beta2, poiché sono altamente cariche negativamente (anche se piùpesanti delle IgG, camminano di più verso polo positivo perché hanno una carica più forte).
Le IgG migrano proprio nel picco della frazione ỿ e possono ricoprire anche tutta la curva.
Le IgM sono le più pesanti (poiché pentameriche) e quindi si trovano nella zona più vicina al punto di partenza
beta –
trasferrina, LDL, complemento C3
alfa 2 –
aptoglobina, alfa2-macroglobulina, alfa2- antiplasmina, protrombina, cerulopasmina, colinesterasi
alfa 1: –
alfa 1 antitripsina, alfa 1 glicoproteina acida, alfa- fetoproteina.
albumina
Per dosare la componente umorale del SI non è necessario ricorrere subito al dosaggio delle Ig, in quanto esistono degli esami meno costosi come il protidogramma/elettroforesi proteica
Il complemento svolge due funzioni:
Produce frazioni complementari della flogosi: anafilotossine. Per es.: il C3 viene scisso in C3a e quest’ultimo richiama altre cellule perché è un’anafilotossina.
Le Anafilotossine sono peptidi facenti parte delle sostanze immunogene che vengono prodotte all'attivazione del complemento -in via classica o alternativa- in particolare dalla scissione delle proteine c3, c4 e c5 e hanno funzione di mediazione della reazione infiammatoria, il che serve a richiamare le cellule dell'infiammazione.
Proteggerci dalle infezioni con l’attivazione di tutte le frazioni complementari fino alla formazione del MAC (responsabile della lisi cellulare)
