NEUROTRANSMISORES, SEÑALES DE CALCIO Y COMUNICACIÓN NEURONAL

• J.G.Eguiagaray• J.Egea• J.J.Bravo-Cordero• A.G.Garcìa *Ediciòn 2004Instituto Teófilo Hernando. Departamento de Farmacología Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad Autònoma.Madrid.

Adelanto en el conocimiento Molecular y de Sinapsis para comunicarse entre sì con sus sistemas efectores por medio de señales eléctricas y químicas.

• NEUROTRANSMISORES:Es una biomolécula, sintetizada generalmente por las neuronas, que se vierte, a partir de vesículas existentes en la neurona presináptica, hacia la brecha sináptica y produce un cambio en el potencial de acción de la neurona postsináptica. Los neurotransmisores son por tanto las principales sustancias de las sinapsis .• SEÑALES DE CALCIO: es el proceso por el cual el calcio puede ingresar a las células a través de canales de calcio insertados en la membrana plasmática o en membranas intracelulares. Una vez dentro del citoplasma el calcio puede difundir o unirse a estructuras móviles o inmóviles que pueden atraparlo por un tiempo breve y luego soltarlo nuevamente.• EXOCITOSIS: es el proceso celular por el cual las vesículas situadas en el citoplasma se fusionan con la membrana citoplasmática, liberando su contenido.• RECEPTORES: es un equipo q recibe un aseñal,codigo o mensaje emitido por un transmisor.

*Las primeras monoaminas fueron las acetilcolina, a estas le siguieron la noradrenalina, dopamina, adrenalina, histamina ,glicina, glutamato,aspartato.*las monoaminas se han localizado en distintos núcleos cerebelares y en tejidos periféricos inervados por neuronas colinergicas, adrenergicas o purinergicas.*Tambien se han identificado las enzimas responsables de su sintesis y degradacion, asi como diferentes tipos de vesiculas sinapticas, almacenados en los diferentes neurotransmisores, en compañía de otros posibles co- tansmisores.RECEPTORES*Se dan estímulos despolarizantes desencadenando la liberación de los distintos neurotransmisores y co- transmisores por exocitosis.*Se da una fusión de la membrana vesicular y plasmática para permitir la entrada de Ca desde la hendidura sináptica a la terminación nerviosa.* Los neurotransmisores liberados en la hendidura sináptica transmiten la información de que son portadores uniendose co los receptores pre- y postsinapticos.

• La exocitosis tiene una dependencia con la entrada de Ca extracelular al espacio intraneuronal, vía de canales de Ca dependientes de voltaje.• La entrada de Na por canales de Na produce la despolarización de la membrana y la apertura de los canales de Ca

Alonso, M.T, Barrero, M.J. Michelena, P. et al: Ca2+ induced Ca2+ release in chromaffin cells seen from inside the ER with targeted aequorin.J-Cell Biol.1999; 144:241-254.• Douglas, W.W. Rubin, R.P: The role of calcium in the secretory response of the adrenal medulla to acetylcholine.J. Physiol.1961;159:40-57.• Garthwaite,J:Neural nitric oxide signalling. Trends Neurosci.1995; 18:51-52.

• 50 son los neuropèptidos que sirven de neurotransmisores o neuromoduladores.• El sistema peptidergicos se han relacionado con mecanimos que controlan la respuesta de estrés, la conducata sexual, la ingesta, el dolor, el aprendizaje y la memoria.• Los antagonistas de receptores para colecistoquinina bloquean los efectos sobre saciedad de la colecistoquinina.• Los antagonistas re receptores para neuroquinina• bloquean la salivación inducida por sustancia P o la hipermobilidad.• Los mecanismos de control por neuroquinina posee un tono basal basal y solo se activan en situación es especiales.• Los neuropèptidos actúan como moduladores de la transmisión sináptica y no como activador o inhibidor.

 Consiste en la fusión de la membrana de la vesícula sináptica que almacena el neurotransmisor con la membrana plasmática de la terminación nerviosa presinaptica. Se creía que este era un proceso simple de fusión de los lípidos de ambas membranas, favorecido por el cation Ca, que acotencia al azar.  Al microscopio electrónico las vesículas aparecen en la sinapsis organizadas en filas cerca de la zonas activas del plasmalema( membrana del plasma). Se cree que las vesículas que se dirigen a su aceptor especifico en la membrana mediante la formación de un complejo denominado 7S.  Desde que se conoce la importancia del Ca en los procesos de acoplamiento estimulo-secreción se ha buscado con ahínco el receptor intracelular para dicho cation. Muchas proteínas han sido candidatas, sin embargo todas han pasado de moda tras un protagonismo fugaz. Ahora la protagonista del momento es la sinaptotagmina, una proteína ubica en la membrana de la vesícula sináptica.

 Hasta 1990 se creia que la circulacion de Ca por la celula comprendia las siguientes A) ENTRADA. B) SECUESTRO EN DEPOSITOS INTRACELULARES (fundamentalmente en el reticulo). C) SALIDA POR ACCION DE LAS BOMBAS PLASMALEMALES. En este esquema, la mitocondria captaba Ca sobre todo en condiciones de intensa estimulacion celular, pero solo para activar la sintesis de ATP, se excluia la posibilidad de que la mitocondria PARTICIPARA DE FORMA IMPORTANTE EN LA HOMEOSTASIS DE Ca CITOSOLICO.  Desde que se conoce la importancia del Ca en los procesos de acoplamiento estimulo-secreción se ha buscado con ahínco el receptor intracelular para dicho cation. Muchas proteínas han sido candidatas, sin embargo todas han pasado de moda tras un protagonismo fugaz. Ahora la protagonista del momento es la sinaptotagmina, una proteína ubica en la membrana de la vesícula sináptica.  En 1993, el grupo de Tullido Pozzan encontro la forma de ubicar la fotoproteina en la mitocondria, utilizando un plasmido que contiene el gen que codifica y un gen vector que la dirige especificamente a la mitocondria. Cuando ve Ca, la proteina emite luz, que puede detectarse con un fotomultiplicador. La luz es proporcional a la alcanzada en la luz de la mitocondrial Se observo que con un estimulo fisiologico, el Ca mitocondrial se elevaba hasta concentraciones enormes, de casi milimolar, lo sorprendente fue que este mismo Ca se liberaba de nuevo al citosol en pocos segundos. Tambien estos se producia con la liberacion de Ca desde el reticulo. Todo ello sugiere que el reticulo y la mitocondra parecen estar proximos, formando una unidad funcional que controla la HOMEOSTASIS DE Ca.

 Rober f. furchgott descubrio el EDFR (endothelium-derived relaxing factor) en 1986 que el EDRF es el oxido nitrico NO idea que se demostro por el grupo de salvador moncada en 1988 que descubrio la sintesis de NO por celulas endoteliales vasculares que utilizaban la l-arginina como sustrato de su NO-sintasa. Existen dos formas de NOS la constitutiva (cNOS) y la inducible (iNOS) la cNOS se encuentra en todas las celulas endoteliales en donde se conoce como eNOS y en el sistema nervioso central nNOS.  la enzima ha sido clonada a partir de cerebro de rata y humano y su maxima concentracion se encuentra en el cerebro, seguido de hipotalamo. El NO es un gas muy difusible que posee las propiedades de un radical libre. Esta difusibilidad le permite actuar sobre las células vecinas a las que lo producen, y servir asi como regulador paracrino capaz de modular distintas funciones cerebrales a través de la activación de una guanilato ciclasa soluble y de la síntesis de GMP cíclico.  Desde la óptica patológica, se piensa que la producción excesiva de NO puede ocasionar la muerte neuronal, contribuyendo así al estado de neurodegeneracion observado en situaciones de isquemia cerebral. Desde que se conoce la importancia del Ca en los procesos de acoplamiento estimulo-secreción se ha buscado con ahínco el receptor intracelular para dicho cation. Muchas proteínas han sido candidatas, sin embargo todas han pasado de moda tras un protagonismo fugaz. Ahora la protagonista del momento es la sinaptotagmina, una proteína ubica en la membrana de la vesícula sináptica.

• La sobrecarga de las células con un exceso de Ca es un mecanismo citotóxico que puede causar su muerte.• Enfermedades por excesiva entrada de Ca son hipertensión, la enfermedad isquemia coronaria, infarto de miocardio o el ictus, unidas a enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer o Parkinson (El “ estrés reticular ” como mecanismo patogénico como muerte neuronal en enfermedad de Alzheimer).• El calcio esta circulando continuamente entre la luz reticular y el citosol. De allí se escapa por la vía receptora de rianodina y vuelve al retículo vía SERCA.• Los depósitos de calcio se depleta también cuando se reducen los niveles de la proteína del estrés grp78, los cuales están reducidos en las personas que sufren Alzheimer.• La alteración de calcio reticular esta relacionado con el deposito de Beta-amiloide un péptido implicado de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.• El péptido amiloide se forma en el retículo endoplasmàtico.• El amiloide podría alterar la Homeostasia reticular de calcio dada su capacidad de formar poros permeables a este catiòn.• La alteración de la capacidad del retículo para mantener la circulación intracelular del calcio podría ser un mecanismo patológico crucial en la lesión neuronal típica de las enfermedades degenerativas.

Gracias a la heterogeneidad Bioquímica Sináptica produce una selección de múltiples diana biológicas lo cual favorece el diseño y desarrollo de fármacos con potencialidad terapéutica en enfermedades Neuropsiquiàtricas.