FARMACOLOGÍA UNIDAD I, II

GENERALIDADES

La farmacocinética se refiere a lo que el cuerpo hace con un fármaco.

PROPIEDADES

Absorción

Es el sitio de administración que permite la entrada del fármaco

Distribución

El fármaco puede dejar el torrente sanguíneo de forma reversible y distribuirse en los líquidos intersticiales e intracelulares.

Metabolismo

el fármaco puede biotransformarse a través del metabolismo hepático o de otros tejidos.

Eliminación

El fármaco y sus metabolitos son eliminados del cuerpo en la orina, la bilis o las heces.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DEL FÁRMACO

Enteral

Oral

Preparaciones con cubierta entérica

Preparaciones de liberación extendida

Sublingual/bucal

Parenteral

Intravenosa

Permite un efecto rápido y un grado máximo de control sobre la cantidad de fármaco administrada.

Intramuscular

Se disuelve lentamente, proporcionando una dosis sostenida a lo largo de un intervalo extendido.

Subcutánea

Puede proporcionar efectos constantes, lentos y sostenidos.

Intradérmica

Consiste en la inyección a la dermis, la capa más vascular de piel debajo de la epidermis

Otros

ABSORCIÓN DE FÁRMACOS

Es la transferencia de un fármaco del sitio de administración al torrente sanguíneo.

Mecanismos de absorción de fármacos a partir de la vía gastrointestinal

Difusión pasiva

El fármaco se mueve de un área de alta concentración a una de menor concentración.

Difusión facilitada

Las proteínas transportadoras sufren cambios conformacionales, lo que permite el paso de fármacos o moléculas endógenas en el interior de las células.

Transporte activo

Los sistemas de transporte activo son selectivos y pueden inhibirse de forma competitiva por otras sustancias cotransportadas.

Endocitosis y exocitosis

Se usa para transportar fármacos de un tamaño excepcionalmente grande a través de la membrana celular.

Factores que influyen sobre la absorción

Efecto del pH sobre la absorción del fármaco

Flujo de sangre al sitio de absorción

Área de superficie total disponible para absorción

Tiempo de contacto en la superficie de absorción

Expresión de glucoproteína P

Biodisponibilidad

Es la velocidad y grado al cual el fármaco administrado alcanza la circulación sistémica

Determinación de biodisponibilidad

Factores que influyen sobre la biodisponibilidad

Metabolismo hepático de primer paso

Solubilidad del fármaco

Inestabilidad química

Naturaleza de la formulación farmacológica

Bioequivalencia y otros tipos de equivalencia

Dos formulaciones farmacológicas son bioequivalentes si muestran una biodisponibilidad comparable y tiempos similares para alcanzar concentraciones sanguíneas máximas

DISTRIBUCIÓN FARMACOLÓGICA

Es el proceso mediante el cual un fármaco deja de forma reversible el torrente sanguíneo y entra al líquido extracelular y a los tejidos.

Flujo de sangre

Por ejemplo, el flujo sanguíneo a los “órganos ricos en vasos” (hígado, cerebro y riñones) es mayor que a los músculos esqueléticos.

Permeabilidad capilar

Se determina por la estructura capilar y por la naturaleza química del fármaco.

Unión de fármacos a las proteínas plasmáticas y los tejidos

Unión a proteínas plasmáticas

Unión a las proteínas tisulares

Lipofilicidad

Los fármacos lipofílicos se mueven con facilidad a través de la mayoría de las membranas biológicas

Volumen de distribución

Se define como el volumen de líquido que se requiere para contener la totalidad del fármaco en el cuerpo a la misma concentración medida en el plasma.

Distribución en los compartimientos de agua en el cuerpo

Compartimiento plasmático

Líquido extracelular

Agua corporal total

Determinación del Vd

Este proceso puede analizarse con mayor facilidad al graficar el logaritmo de la concentración farmacológica en plasma (Cp) frente al tiempo.

Efecto del Vd en la vida media del fármaco

La llegada del fármaco a los órganos de eliminación depende no solo del flujo de sangre, sino también de la fracción del fármaco en plasma.

DEPURACIÓN FARMACOLÓGICA A TRAVÉS DEL METABOLISMO

Vías principales de eliminación

El metabolismo hepatico

La eliminación biliar

La excreción urinaria

Cinética del metabolismo

Cinética de primer orden

La velocidad del metabolismo del fármaco y de eliminación es directamente proporcional a la concentración del fármaco libre y se observa una cinética de primer orden

Cinética de orden cero

Con unos cuantos fármacos, como la aspirina, etanol y fenitoína, las dosis son muy grandes.

Reacciones del metabolismo del fármaco

Fase I

Convierten fármacos lipofílicos en moléculas más polares al introducir o desenmascarar un grupo funcional polar, como –OH o –NH2.

Reacciones de fase I que utilizan el sistema

Nomenclatura

El nombre de la familia está indicado por el número arábigo que sigue a CYP y la letra mayúscula designa la subfamilia, por ejemplo, CYP3A

Especificidad

Debido a que hay muchos genes diferentes que codifican múltiples enzimas, hay muchas isoformas diferentes de P450.

Variabilidad genética

Las variaciones de la actividad P450 pueden alterar la eficacia del fármaco y el riesgo de eventos adversos.

Inductores CYP

Fenobarbital

Rifampicina

Carbamazepina

Inhibidores CYP

Warfarina

Ketoconazol

Omeprazol

Estos incluyen la oxidación de aminas (p. ej., oxidación de catecolaminas o histamina), deshidrogenación de alcohol (p. ej., oxidación de etanol), esterasas (p. ej., metabolismo de la aspirina en el hígado) e hidrólisis (p. ej., procaína).

Fase II

Esta fase consiste de reacciones de conjugación. Si el metabolito de la fase I es suficientemente polar, puede ser excretado por los riñones.

Subtopic

La eliminación de los fármacos del cuerpo ocurre a través de una variedad de vías; la más importante es la eliminación a través del riñón hacia la orina.

Eliminación renal de un fármaco

Filtración glomerular:

Los fármacos entran al riñón a través de las arterias renales, que se dividen para formar un plexo capilar glomerular.

Las variaciones en la filtración glomerular y la unión proteínica de los fármacos sí afectan este proceso.

Secreción tubular proximal

La secreción ocurre sobre todo en los túbulos proximales por dos sistemas de transporte activo que requieren energía

Uno para aniones (p. ej., formas desprotonadas de ácidos libres)

Uno para cationes (p. ej., formas protonadas de bases débiles).

Reabsorción tubular distal

A medida que un fármaco se mueve hacia el túbulo contorneado distal, su concentración aumenta y excede la del espacio perivascular.

La excreción farmacológica también puede ocurrir a través

intestinos

bilis

pulmones

leche materna

Los fármacos que no se absorben después de la administración oral de fármacos que se secretan directamente en el intestino o en la bilis se excretan en las heces.

Depuración corporal total

es la suma de todas las depuraciones de los órganos que metabolizan fármacos y de los que los eliminan.

Situaciones clínicas que resultan en cambios en la vida media del fármaco

Cuando un paciente tiene una anormalidad que altera la vida media de un fármaco, se requiere ajustar la dosis.

1) disminución del flujo sanguíneo renal o hepático, por ejemplo, en el choque cardiógeno, la insuficiencia cardiaca o la hemorragia

2) menor capacidad para extraer el fármaco del plasma, por ejemplo, en la enfermedad renal

3) disminución del metabolismo, por ejemplo, cuando un fármaco concomitante inhibe el metabolismo o en la insuficiencia hepática, como en la cirrosis.

DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DEL ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN

La selección de un esquema depende de varios factores del paciente y del fármaco, lo que incluye la rapidez con la que tienen que obtenerse las concentraciones terapéuticas de un fármaco.

Esquemas de infusión continua

Concentración plasmática de un fármaco después de infusión IV continua

la concentración plasmática del fármaco se eleva hasta que se alcanza un estado estable

Influencia de la velocidad de infusión sobre la concentración en estado estable

La concentración plasmática en estado estable (Css) es directamente proporcional a la velocidad de infusión.

Tiempo hasta alcanzar la concentración farmacológica en estado estable.

La concentración de un fármaco aumenta desde cero al inicio de la infusión hasta su nivel final en estado estable

Optimización de la dosis

Dosis de mantenimiento

Los fármacos por lo general se administran para mantener una Css dentro de la ventana terapéutica.

Dosis de carga

En ocasiones es necesario obtener con rapidez las concentraciones plasmáticas deseadas (p. ej., en infecciones graves o arritmias).

Ajuste de la dosis

La cantidad de un fármaco administrada para un trastorno determinado se basa en un “paciente promedio”.

Esquemas de dosis fija/tiempo fijo

Las dosis fijas de medicamentos IV u orales administrados a intervalos fijos resultan en fluctuaciones dependientes del tiempo en la concentración circulante del fármaco

Inyecciones IV múltiples

Cuando un fármaco se administra de forma repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática aumenta hasta que se alcanza un estado estable

Efecto de la frecuencia de dosificación

Con la administración repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática de un fármaco oscila alrededor de una media.

Administraciones orales múltiples

La mayoría de los fármacos administrados de forma ambulatoria son medicamentos orales que se toman a una dosis específica una, dos o más veces al día.

GENERALIDADES

Describe las acciones de un fármaco en el cuerpo

El complejo fármaco-receptor inicia alteraciones en la actividad bioquímica o molecular de una célula mediante un proceso conocido como transducción de señal

TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL

Los fármacos actúan como señales y los receptores actúan como detectores de señales.

El complejo fármaco-receptor

Las células tienen muchos tipos diferentes de receptores, cada uno de los cuales es específico para un agonista particular y produce una respuesta única.

Las células cardiacas también contienen receptores muscarínicos que se unen y responden a acetilcolina.

Este concepto es básicamente similar a la formación de complejos entre enzima y sustrato y comparte muchas características comunes, como especificidad del receptor para un agonista determinado

Estados de receptores

La unión de agonistas hace que el equilibrio cambie de R a R* para producir un efecto biológico.

La magnitud del efecto biológico está directamente relacionada con la fracción de R*.

Principales familias de receptores

Un receptor se define como cualquier molécula biológica a la que se une el fármaco y produce una respuesta medible.

Estos receptores pueden dividirse en cuatro familias:

1) canales iónicos con compuerta de ligandos

2) receptores acoplados a proteína G

3) receptores ligados a enzimas

4) receptores intracelulares

Canales iónicos transmembrana con compuerta de ligando

La porción extracelular de los canales iónicos con compuerta de ligandos contiene el sitio de unión al fármaco.

Dependiendo del ion que se conduce a través de estos canales, estos receptores median diversas funciones, lo que incluye neurotransmisión y contracción muscular

Los sitios de unión a fármacos también se encuentran en muchos canales iónicos con compuerta de voltaje donde pueden regular la función del canal

Por ejemplo, los anestésicos locales se unen al canal de sodio con compuerta de voltaje, lo que inhibe la entrada de sodio y disminuye la conducción neuronal.

Receptores transmembrana acoplados a proteína G

La porción extracelular de este receptor contiene el sitio de unión a ligandos y la porción intracelular interactúa (cuando se activa) con una proteína G

Hay muchos tipos de proteínas G (p. ej., Gs, Gi, y Gq), pero todos los tipos están compuestos de tres subunidades proteínicas.

Un efector común, activado por Gs e inhibido por Gi, es la adenililciclasa, que produce el segundo mensajero adenosina monofosfato cíclico

Receptores ligados a enzimas

esta familia de receptores sufre cambios conformacionales cuando es activada por un ligando, lo que resulta en una mayor actividad enzimática intracelular

Receptores intracelulares:

La cuarta familia de receptores difiere considerablemente de las otras tres en que el receptor es completamente intracelular

Los objetivos primarios de los receptores intracelulares activados son factores de transcripción en el núcleo de la célula que regulan la expresión génica.

Características de la transducción de señal

1) la capacidad de amplificar señales pequeñas

2) mecanismos para proteger a la célula de una estimulación excesiva.

Amplificación de señal

Capacidad de amplificar la intensidad de señal y la duración mediante el efecto de cascada de señal

La unión de salbutamol, por ejemplo, solo puede existir por unos cuantos milisegundos, pero las proteínas G activadas subsecuentes pueden durar por cientos de milisegundos.

existe una pequeña reserva funcional en el corazón con insuficiencia, debido a que la mayoría de los receptores deben estar ocupados para obtener la máxima contractilidad.

Desensibilización y regulación negativa de los receptores

El receptor puede desensibilizarse debido a demasiada estimulación agonista

Durante esta fase de recuperación, se dice que los receptores que no responden son “refractarios”.

La regulación al alta de los receptores puede hacer que las células sean más sensibles a los agonistas o más resistentes a los efectos del antagonista.

Un fármaco se denomina “agonista” si se une a un sitio en una proteína receptora y lo activa para iniciar una serie de reacciones

RELACIONES DOSIS-RESPUESTA

La magnitud del efecto del fármaco depende de la sensibilidad del receptor al fármaco y de la concentración del fármaco en el sitio receptor.

Relación dosis graduada-respuesta

A medida que aumenta la concentración de un fármaco, su efecto farmacológico también aumenta de forma gradual hasta que todos los receptores están ocupados.

Potencia

la potencia es una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto.

Las preparaciones terapéuticas de los fármacos reflejan su potencia.

Debido a que el rango de concentraciones farmacológicas que causan de 1 a 99% de la respuesta máxima suele extenderse por diversas órdenes de magnitud.

Eficacia

La eficacia es la magnitud de respuesta que causa un fármaco cuando interactúa con un receptor.

La respuesta máxima difiere entre los agonistas totales y los parciales, incluso cuando el fármaco ocupa 100% de los receptores.

Efecto de la concentración del fármaco sobre la unión a receptores.

Fármaco + Receptor ⇆ Fármaco – complejo receptor → Efecto biológico.

Relación de la unión del fármaco con el efecto farmacológico.

1) La magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el fármaco.

2) el E máx ocurre cuando se unen todos los receptores

3) una molécula del fármaco se une a solo una molécula del receptor.

ACTIVIDAD INTRÍNSECA

Un agonista se une a un receptor y produce una respuesta biológica con base en la concentración del agonista, su afinidad por el receptor y, por lo tanto, la fracción de receptores ocupados.

Agonistas totales

Si un fármaco se une al receptor y produce una respuesta biológica máxima que simula la respuesta al ligando endógeno, se trata de un agonista total

Los agonistas totales se unen a un receptor, estabilizan el receptor en su estado activo y se dice que tienen una actividad intrínseca de uno.

Agonistas parciales

A pesar de ello, los agonistas parciales pueden tener una afinidad que es mayor que, menor que o equivalente a la de un agonista total.

A medida que aumenta el número de receptores ocupados por el agonista parcial.

Las vías dopaminérgicas hiperactivas tienden a estar inhibidas por aripiprazol.

Esto puede explicar la capacidad de aripiprazol para mejorar los síntomas de esquizofrenia, con un pequeño riesgo de causar efectos adversos extrapiramidales

Agonistas inversos

Los receptores no unidos son inactivos y requieren de la interacción con un agonista para asumir una conformación activa.

Esto disminuye el número de receptores activados por debajo de lo observado en ausencia del fármaco .

Antagonista

Los antagonistas se unen a un receptor con una alta afinidad pero poseen cero actividad intrínseca.

Antagonistas competitivos

Antagonistas competitivos:

si el antagonista se une al mismo sitio en el receptor que el agonista en una forma reversible, es “competitivo”.

Antagonistas irreversibles

Los antagonistas irreversibles se unen de forma covalente al sitio activo del receptor, con lo que reducen de forma permanente el número de receptores disponibles al agonista.

Antagonistas alostéricos

Un antagonista alostérico se une a un sitio (sitio alostérico) distinto al sitio de unión agonista y previene la activación del receptor por el agonista.

Antagonismo funcional

Un antagonista puede actuar en un receptor completamente separado, iniciando efectos que son funcionalmente opuestos a los del agonista.

RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA CUANTAL

Estas respuestas se conocen como respuestas cuantales, debido a que, para cualquier individuo, ocurre ya sea el efecto deseado o no ocurre.

Una respuesta positiva se define como la caída de al menos 5 mm Hg en la presión arterial diastólica.

Índice terapéutico

El IT es una medida de la seguridad del fármaco, debido a que un valor más grande indica un amplio margen entre las dosis que son efectivas y aquellas que son tóxicas.

Utilidad clínica del índice terapéutico

El índice terapéutico de un fármaco se determina usando estudios del fármaco y experiencia clínica acumulada.

En estos casos, el riesgo de experimentar efectos adversos no es tan grande como el riesgo de dejar la enfermedad sin tratar.

Warfarina

Una mayor fracción de los pacientes responde (para este fármaco, la dosis deseada es un aumento de dos a tres veces en la razón normalizada internacional [RNI]) hasta que, eventualmente, todos los pacientes responden

Penicilina

Para fármacos como penicilina es seguro y frecuente administrar dosis en exceso a lo que se requiere como mínimo para lograr una respuesta deseada sin el riesgo de efectos adversos.

1.Karen Whalen,PharmD, BCPS, FAPhA.FARMACOLOGÍA. Pharmacology, Seventh ed.Editores. Rajan Radhakrishnan, Carinda

GENERALIDADES

El sistema nervioso autónomo junto con el sistema endocrino, coordina la regulación e integración de las funciones corporales.

El sistema nervioso ejerce sus efectos mediante la rápida transmisión de impulsos eléctricos a lo largo de fibras nerviosas que terminan en las células efectora

Los fármacos que producen su efecto terapéutico

Se conocen como fármacos autónomos

El sistema endocrino envía señales a tejidos objetivo mediante concentraciones variables de hormonas transportadas en la sangre

Los agentes autónomos actúan

Ya sea al estimular porciones del SNA

O al bloquear la acción de los nervios autónomos.

Sistema nervioso periférico

Incluye neuronas ubicadas fuera del cerebro y la médula espinal, es decir, cualquier nervio que entra o sale del SNC

Sistema nervioso central

Abarca el cerebro y la médula espinal

Divisiones funcionales dentro del sistema nervioso

División eferente

Sistema autónomo

Entérico

Parasimpático

Simpático

Sistema somático

División aferente

Anatomía del sistema nervioso autónomo

Neuronas eferentes

Las neuronas posgangliónicas

La segunda célula nerviosa, la neurona posgangliónica.

Por lo general no tiene mielina y termina en los órganos efectores

El músculo liso visceral

El músculo cardiaco

Las glándulas exocrinas.

Las neuronas pregangliónicas

Emergen del tronco encefálico o médula espinal y forman una conexión sináptica en los ganglios

Neuronas aferentes

Las neuronas aferentes (fibras) del SNA son importantes en la regulación de reflejos de este sistema

Para enviar una señal al SNC para que influya sobre la rama eferente del sistema de modo que responda.

Neuronas simpáticas

Las neuronas pregangliónicas del sistema simpático provienen de las regiones torácica y lumbar

La médula suprarrenal, en respuesta a la estimulación por la acetilcolina, neurotransmisor gangliónico.

La médula suprarrenal, al igual que los ganglios simpáticos, recibe fibras pregangliónicas del sistema simpático.

Neuronas parasimpáticas

Surgen de los pares craneales

III (oculomotor)

VII (facial)

IX (glosofaríngeo)

X (vago)

Hay una conexión uno a uno entre las neuronas pregangliónicas y posgangliónicas, lo que permite una respuesta discreta de este sistema.

Neuronas entéricas

Es la tercera división del SNA.

Constituye el “cerebro del intestino”.

Funciona de forma independiente

Controla

La motilidad

Las secreciones exocrinas y endocrinas

Microcirculación de las vías gastrointestinales

Funciones del sistema nervioso simpático

La división simpática es responsable de ajustarse en respuesta a situaciones de estrés, como traumatismos, miedo, hipoglucemia, frío y ejercicio

Acciones de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático sobre órganos efectores

Glándulas Lacrimales

Estimulación de la lagrima

Glándulas Salivales

Secreción espesa y viscosa , secreción acuosa abundante.

Corazón

Mayor frecuencia : mayor contractilidad Menor frecuencia : menor contractividad

Sistema gastrointestinal

Disminución y aumento de la motilidad

Genitales

Relajación del utero

Vasos sanguíneos

Dilatación

Genitales masculinos

Estimulación de la eyaculación

Uréteres y vejiga

Relajación del detrusor : contracción del trigono y del esfínter

Riñón

Secreción de renina

Medula suprarrenal

Secreción de epinefrina y norepinefrina

OJO

Contracción del musculo radial del irís

Efectos de la estimulación de la división simpática

Es un aumento en la frecuencia cardiaca y presión arterial, movilización de las reservas de energía y aumento en el flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos.

La estimulación simpática resulta en la dilatación de las pupilas y los bronquiolos

Respuesta de lucha o huida

El sistema nervioso simpático tiende a funcionar como una unidad y a menudo descarga como un sistema completo, por ejemplo, durante el ejercicio intenso o en reacción al miedo

Funciones del sistema nervioso parasimpático

Es necesario para la vida, debido a que mantiene las funciones corporales esenciales, como la digestión y la eliminación.

A diferencia del sistema simpático, el sistema parasimpático nunca se descarga como un sistema completo.

Las fibras parasimpáticas que inervan órganos específicos como los intestinos, el corazón o el ojo se activan por separado y el sistema afecta a estos órganos de forma individual.

Función del SNC en el control de las funciones autónomas

El SNA es un sistema motor, requiere de alimentación sensorial de las estructuras periféricas para proporcionar información sobre el estado actual del cuerpo.

Estos centros responden a los estímulos al emitir impulsos reflejos eferentes a través del sistema nervioso autónomo.

Arcos reflejos:

una caída en la presión arterial hace que las neuronas sensibles a la presión (barorreceptores en el corazón, vena cava, arco aórtico y senos carótidas.

Emociones y el SNA

Los estímulos que evocan emociones fuertes, como la rabia, el miedo y el placer, pueden modificar las actividades del sistema nervioso autónomo.

Inervación por el sistema nervioso autónomo

Inervación dual

La inervación parasimpática vagal hace más lenta la frecuencia cardiaca y la inervación simpática la aumenta.

A pesar de esta inervación dual, un sistema suele predominar en el control de la actividad de un órgano determinado.

Inervación simpática

Aunque la mayoría de los tejidos recibe inervación dual, algunos órganos efectores como la médula suprarrenal, el riñón, los músculos pilomotores y las glándulas sudoríparas reciben inervación solo del sistema simpático.

Sistema nervioso somático

El sistema nervioso somático eferente difiere del SNA en que una sola neurona motora mielinizada, que se origina en el SNC, viaja directamente al músculo esquelético sin mediación de los ganglios.

Las respuestas en la división somática por lo general son más rápidas que aquellas en el sistema nervioso autónomo.

Resumen de las diferencias entre los nervios simpáticos, parasimpáticos y motores

El sistema nervioso simpático está ampliamente distribuido, inervando prácticamente todos los sistemas efectores en el cuerpo.

La división parasimpática está más circunscrita, con más interacciones uno a uno y los ganglios también están cerca, o en, los órganos que inervan.

El sistema nervioso somático inerva los músculos esqueléticos.

El axón de la neurona motora somática está muy ramificado y cada rama inerva una sola fibra muscular.

La falta de ganglios y la mielinización de los nervios motores permiten una respuesta rápida por el sistema nervioso somático.

La neurotransmisión, otro tipo de señalización química incluye la secreción de hormonas y la liberación de mediadores locale

Hormonas

Las células endocrinas especializadas secretan hormonas hacia el torrente sanguíneo

Mediadores locales

Debido a que estas señales químicas se destruyen o eliminan con rapidez, no entran a la sangre y no se distribuyen a lo largo del cuerpo.

Neurotransmisores

La comunicación entre células nerviosas y entre las células nerviosas y órganos efectores ocurre a través de la liberación de señales químicas específicas (neurotransmisores) desde las terminales nerviosas.

Receptores de membrana

Un receptor se define como un sitio de reconocimiento para una sustancia.

Tiene una especificidad de unión y está acoplado a procesos que a la larga evocan una respuesta.

Tipos de neurotransmisores

Norepinefrina (y la epinefrina que está estrechamente relacionada), acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina, glutamato y γ-ácido aminobutírico están afectados más a menudo en las acciones de fármacos con utilidad terapéutica.

Acetilcolina

La acetilcolina media la transmisión de los impulsos nerviosos a través de los ganglios autónomos en los sistemas nerviosos tanto simpático como parasimpático.

Es el neurotransmisor en la médula suprarrenal.

Norepinefrina y epinefrina

En el sistema simpático, norepinefrina media la transmisión de los impulsos nerviosos de los nervios posgangliónicos autónomos a los órganos efectores.

Epinefrina secretada por la médula suprarrenal (no las neuronas simpáticas) también actúa como un mensajero químico en los órganos efectores.

Subtopic

TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL EN LAS CÉLULAS EFECTORAS

Un neurotransmisor puede considerarse como una señal y un receptor como un detector de señal y transductor

Epinefrina y norepinefrina se unen a los receptores adrenérgicos y acetilcolina se une a los receptores colinérgicos.

La unión de los neurotransmisores con los receptores ionotrópicos afecta directamente la permeabilidad de los iones.

Los receptores metabotrópicos median los efectos de los ligandos al activar un sistema de segundo mensajero en el interior de la célula.

GENERALIDADES

Actúan sobre los receptores activados por acetilcolina

Acetilcolina

Nicotina

Pilocarpina

Los fármacos adrenérgicos actúan sobre receptores estimulados por norepinefrina o epinefrina.

Acción directa

Acción indirecta

Reactivación de colinesterasa

Los fármacos colinérgicos y adrenérgicos actúan ya sea al estimular o al bloquear los receptores del SNA.

LA NEURONA COLINÉRGICA

Neurotransmisión en las neuronas colinérgicas

Síntesis de acetilcolina

La colina se transporta del líquido extracelular en el citoplasma de la neurona colinérgica

Almacenamiento de acetilcolina en vesículas

ACh se empaca y almacena en vesículas presinápticas por medio de procesos de transporte activo.

Liberación de acetilcolina

Los canales de calcio sensibles a voltaje en la membrana presináptica se abren, causando un aumento en la concentración de calcio intracelular.

Unión al receptor

Se difunde a lo largo del espacio sináptico y se une a los receptores postsinápticos en la célula

Degradación de acetilcolina

Se termina con rapidez, debido a que la acetilcolinesterasa (AChE) degrada a la ACh en colina y acetato en la hendidura sináptica.

Reciclaje de colina

La colina puede recapturarse por el sistema de captación de alta afinidad, acoplado a sodio.

RECEPTORES COLINÉRGICOS

Receptores muscarínicos

Pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G

Ubicación de los receptores muscarínicos

Mecanismo de la transducción de la señal de acetilcolina.

Agonistas muscarínicos

Pilocarpina es un agonista muscarínico no selectivo usado para tratar xerostomía y glaucoma.

Receptores nicotínicos

Los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos difieren de aquellos en la unión neuromuscular

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA

Acetilcolina

Es un compuesto de amonio cuaternario que no puede penetrar las membranas.

Disminución de la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco

Si se inyecta por vía intravenosa, la ACh produce una breve disminución en la frecuencia cardiaca

Simulan los efectos de la estimulación vagal

Disminución en la presión arterial

la inyección de ACh causa vasodilatación y reduce la presión arterial mediante un mecanismo de acción indirecta

Otras acciones

en las vías gastrointestinales, la acetilcolina aumenta la secreción de saliva, aumenta la secreción de ácido gástrico y estimula las secreciones y la motilidad intestinales.

Betanecol

Es un éster carbamoílo no sustituido estructuralmente relacionado con ACh

Acciones

estimula directamente a los receptores muscarínicos causando una mayor intensidad y tono intestinales.

Usos terapéuticos

se usa para estimular la vejiga atónica

Efectos adversos

puede causar estimulación colinérgica generalizada

Carbacol

Tiene acciones tanto muscarínicas como nicotínicas

Diarrea

Diaforesis

Miosis

Nausea

Urgencia Urinaria

Acciones

tiene profundos efectos sobre los sistemas tanto cardiovascular como gastrointestinal.

Usos terapéuticos

El uso intraocular proporciona miosis para cirugía ocular y reduce la presión intraocular en el tratamiento del glaucoma.

Efectos adversos

Con el uso oftalmológico ocurren pocos efectos adversos debido a falta de penetración sistémica

Pilocarpina

Es una amina terciaria y es estable a la hidrólisis por AChE

Acciones

Produce miosis rápida, contracción de los músculos ciliares y espasmo de la acomodación

Usos terapéuticos

Se usa para tratar glaucoma y es el fármaco de elección para la reducción de urgencia de la presión intraocular.

Efectos adversos

Puede causar visión borrosa, ceguera nocturna y dolor del área de las cejas.

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: AGENTES ANTICOLINESTERASA

AChE es una enzima que escinde de forma específica ACh a acetato y colina y, por lo tanto, termina sus acciones

Edrofonio

es el inhibidor prototípico de AChE de acción breve

Fisostigmina

Acciones

tiene una amplia variedad de efectos y estimula no solo los sitios muscarínicos y nicotínicos del SNA

Usos terapéuticos

Se usa en el tratamiento de las sobredosis de fármacos con acciones anticolinérgicas, como atropina.

Efectos adversos

Pueden conducir a convulsiones.

Neostigmina

es un compuesto sintético que también es un éster de ácido carbámico e inhibe de forma reversible AChE

Piridostigmina

Es otro inhibidor de la colinesterasa que se usa en el manejo crónico de la miastenia grave

Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina

Las anticolinesterasas como posibles remedios para la pérdida de función cognitiva.

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: AGENTES ANTICOLINESTERASA

Ecotiofato

Mecanismo de acción

es un organofosfato que se une de forma covalente mediante su grupo fosfato al sitio activo de AChE

Acciones

Incluyen estimulación colinérgica generalizada, parálisis de la función motora

Usos terapéuticos

incluye el riesgo de cataratas.

TOXICOLOGÍA DE LOS AGENTES ANTICOLINESTERASA

La toxicidad con estos agentes se manifiesta como signos y síntomas muscarínicos y nicotínicos

Reactivación de acetilcolinesterasa

Puede reactivar la AChE inhibida

GENERALIDADES

Es un término general para los agentes que se unen a los colinoceptores (muscarínicos o nicotínicos) y que previenen los efectos de acetilcolina

AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS

Conocidos como fármacos anticolinérgicos

Atropina

Es una amina terciaria que se extrae del alcaloide de la belladona

Acciones

Ojo

midriasis (dilatación de la pupila

Gastrointestinal

como un antiespasmódico para reducir la actividad de las vías gastrointestinales.

Cardiovascular

Es una ligera disminución en la frecuencia cardiaca

Secreciones

Bloquea los receptores muscarínicos en las glándulas salivales, produciendo sequedad de la boca

Usos terapéuticos

Oftálmico

ejerce tanto efectos midriáticos

Antiespasmódico

relajar las vías gastrointestinales.

Cardiovascular

se usa para tratar bradicardia de etiologías variables.

Antisecretor

se usa como agente antisecretor para bloquear las secreciones en las vías respiratorias antes de la cirugía

Antídoto para agonistas colinérgicos

Se usa para el tratamiento de intoxicación con organofosfatos

Farmacocinética

Se absorbe con facilidad, se metaboliza parcialmente en el hígado y se elimina sobre todo en la orina.

Efectos adversos

puede causar boca seca, visión borrosa. “ojos arenosos”, taquicardia, retención urinaria y estreñimiento.

Escopolamina

Produce efectos periféricos similares a los de atropina.

Acciones

También tiene el efecto inusual de bloquear la memoria a corto plazo.

Usos terapéuticos

se usa para la prevención de la cinetosis y la náusea y el vómito posoperatorios.

Farmacocinética y efectos adversos

con excepción de la semivida más prolongada.

Tropicamida y ciclopentolato

Estos agentes se usan como soluciones oftálmicas para midriasis y cicloplejía.

Benztropina y trihexifenidilo

GENERALIDADES

Los fármacos adrenérgicos afectan los receptores que son estimulados por norepinefrina, epinefrina

se conocen como simpatolíticos.

LA NEURONA ADRENÉRGICA

liberan norepinefrina como neurotransmisor primario.

Neurotransmisión en las neuronas adrenérgicas

Síntesis de norepinefrina

Almacenamiento de norepinefrina en las vesículas

Liberación de norepinefrina

Unión a los receptores

Eliminación de norepinefrina

Destinos potenciales de la norepinefrina recapturada

Receptores adrenérgicos

Los tipos de receptor tanto α como β tienen un número de subtipos de receptor específicos

α-adrenoceptores

muestran una respuesta débil al agonista sintético isoproterenol, pero responden a las catecolaminas que ocurren de forma natural, epinefrina y norepinefrina.

Receptores α2

estos receptores se ubican sobre todo en las terminaciones nerviosas presinápticas simpáticas y controlan la liberación de norepinefrina.

β-adrenoceptores

difieren de aquellas de los receptores α y se caracterizan por una fuerte respuesta a isoproterenol, con menos sensibilidad a epinefrina y norepinefrina

CARACTERÍSTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS

El número y la ubicación de las sustituciones OH en el anillo de benceno

La naturaleza del sustituyente en el nitrógeno amino.

Catecolaminas

Alta potencia

las catecolaminas muestran la mayor potencia al activar directamente los receptores α o β.

Inactivación rápida

Tienen solo un breve periodo de acción cuando se administran por vía parenteral y son inactivadas (ineficaces) cuando se administran por vía oral.

Mala penetración en el SNC

Son polares y, por lo tanto, no penetran con facilidad en el SNC.

No catecolaminas

Tienen una vida media más prolongada debido a que no son inactivados por COMT.

Sustituciones en el nitrógeno amino

Es importante para determinar la selectividad β de los agonistas adrenérgicos.

Mecanismo de acción de los agonistas adrenérgicos

Agonistas de acción directa

Agonistas de acción indirecta

Pueden bloquear la recaptación de norepinefrina o causar la liberación de norepinefrina de los grupos o vesículas citoplasmáticos de la neurona adrenérgica

Agonistas de acción mixta

efedrina y su estereoisómero, seudoefedrina, estimulan adrenoceptores directamente y aumentan la liberación de norepinefrina de la neurona adrenérgica

AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA

Epinefrina

Acciones

Cardiovascular

Respiratoria

Hiperglucemia

Lipólisis

Usos terapéuticos

Broncoespasmo

Choque anafiláctico

tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I

Paro cardiaco

puede usarse para restaurar el ritmo cardiaco en pacientes con paro cardiaco.

Anestesia local

anestésico local y promueve la hemostasia local

Norepinefrina

Acciones cardiovasculares

Vasoconstricción

Reflejo barorreceptor

Usos terapéuticos

Debido a que aumenta su resistencia vascular, por lo tanto, incrementa la presión arterial.

Farmacocinética

se administra por vía IV para el inicio rápido de la acción.

Efectos adversos

No debe administrarse en las venas periféricas, de ser posible.

Isoproterenol

es una catecolamina sintética de acción directa que estimula tanto los receptores adrenérgicos

Dopamina

El precursor metabólico inmediato de norepinefrina, ocurre de forma natural en el SNC en los ganglios basales, donde funciona como un neurotransmisor, así como en la médula suprarrenal

Acciones

Cardiovasculares

Renal y visceral

Usos terapéuticos

Aumenta la presión arterial al estimular los receptores β1 en el corazón para aumentar el gasto cardiaco

Efectos adversos

una sobredosis de dopamina produce los mismos efectos que la estimulación simpática.

Fenoldopam

Se usa como un vasodilatador de acción rápida para tratar la hipertensión grave en pacientes hospitalizados, al actuar sobre las arterias coronarias, arteriolas renales y arterias mesentéricas.

Dobutamina

Se usa para aumentar el gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca tardía

Oximetazolina

se encuentra en muchos aerosoles descongestionantes nasales de venta libre

Fenilefrina

Es un vasoconstrictor que aumenta las presiones arteriales tanto sistólica como diastólica

Salbutamol, metaproterenol y terbutalina

Se usan sobre todo como broncodilatadores y se administran mediante un inhalador de dosis medida

AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA

Inhiben la recaptación o inhiben la degradación de epinefrina o norepinefrina

Anfetamina

el fármaco también puede aumentar significativamente la presión arterial mediante una acción agonista α1 sobre la vasculatura, así como efectos estimulantes β1 sobre el corazón

Tiramina

es importante debido a que se encuentra en alimentos fermentados, como quesos añejados y vino Chianti.

Cocaína

es única entre los anestésicos locales al tener la capacidad de bloquear el transportador de norepinefrina dependiente de sodio-cloro

GENERALIDADES

Se unen a los adrenoceptores, pero no desencadenan los efectos intracelulares usuales mediados por receptor

AGENTES BLOQUEADORES α-ADRENÉRGICOS

Los fármacos que bloquean los adrenoceptores α1 afectan profundamente la presión arterial.

Fenoxibenzamina

Es un bloqueador no selectivo, no competitivo de receptores α1 y α2-adrenérgicos.

Acciones

Efectos cardiovasculares

Reversión de epinefrina

Usos terapéuticos

se usa en el tratamiento de la sudoración y la hipertensión relacionadas con feocromocitoma, un tumor secretor de catecolamina de células derivadas de la médula suprarrenal

Efectos adversos

Debe usarse fenoxibenzamina con precaución en pacientes con enfermedad cerebrovascular o cardiovascular.

AGENTES BLOQUEADORES β-ADRENÉRGICOS

Estos fármacos también difieren en su actividad simpaticomimética intrínseca, efectos sobre el SNC

Propranolol: un antagonista β no selectivo

Acciones

Cardiovasculares

Vasoconstricción periférica

Broncoconstricción

Alteraciones en el metabolismo de la glucosa

Usos terapéuticos

Hipertensión

Angina de pecho

Infarto de miocardio

Migraña

Hipertiroidismo

Farmacocinética

Está sujeto al efecto de primer paso y solo alrededor de 25% de una dosis administrada alcanza la circulación.

Efectos adversos

Broncoconstricción

Arritmias

Alteración sexual

Alteraciones metabólicas

Efectos del SNC

Interacciones farmacológicas

Nadolol y timolol: antagonistas β no selectivos

Tratamiento de glaucoma

Acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol y nebivolol: antagonistas β1 selectivos

Acciones

Reducen la presión arterial en la hipertensión y aumentan la tolerancia al ejercicio en la angina

Usos terapéuticos

Son útiles en pacientes hipertensos con alteración de la función pulmonar.

Labetalol y carvedilol

Son β-bloqueadores no selectivos con acciones de bloqueo α1 concurrentes que producen vasodilatación periférica, con o que reducen la presión arterial.

Uso terapéutico en la hipertensión y la insuficiencia cardiaca

Efectos adverso

la hipotensión ortostática y el mareo

FÁRMACOS QUE AFECTAN LA LIBERACIÓN O CAPTACIÓN DE NEUROTRANSMISORES

Reserpina, un alcaloide vegetal, bloquea el transporte