Fisiopatología de las enfermedades por priones
Alternativas terapéuticas
experimentales
Reducción de acumulación de PrPSc
Porfirinas y derivados de fenotiazindas
anfotericina B
compuestos polianiónicos
Ingeniería genética podría neutralizar la infección in vivo
Ciertos epítopes de PrP inhibe la propagación de PrPSc en cultivos celulares
Biología molecular
Causado por la proteína post-traduccional de la Proteína Prion (PrPc)
Monómero en superficie celular, sensible a digestión y soluble en detergentes
Sintetizada en Retículo E. por ribosomas
adición de cadenas de oligosacáridos GPI
proteína expuesta al medio extracelular
eliminación de secuencia señal
cambia su forma a PrPSc, la cual no cumple función siendo causa de la patología
resistente a degradación e insoluble en detergentes
tiene de agregar y formar oligómeros insolubles
acumulación astrocitos reactivos y glías hipertróficas
tóxico sobre neuronas: apoptosis
se codifica por gen PRNP
células de sistema inmunitario
muscular
tejido nervioso
neuronas pre y post-sinápticas
ausencia de respuesta inmune por forma anormal de PrPc
Teorías de cambio conformacional
Glicosilación de la PrPc
N-glicosilación no es esencial para síntesis de PrP resistente a proteasas
cadenas de CHO no constituyen impedimento para asociación entre PrPc y proteína X teórica
PrPc presenta 4 glicoformas
1 no glicosilada
2 monoglicosiladas
doblemente glicosilada
adición de oligosacáridos a proteínas y lípidos de forma enzimática
formas ortogonales con carga negativa
cubren a la proteína impidiendo interacciones intra o intermoleculares
cadenas laterales de CHO como reconocimiento celular
Procesos postraduccionales
una proteína se vuelve activa cuando adquiere conformación plegada
depende de la naturaleza de la proteína
se agregan y se vuelven insolubles, la proteína tau y b-amilooide
Interacciones moleculares entre PrPc y PrPSc
Modelo de plegamiento
es necesaria la presencia de PrPc en hospedero para una infección
requiere franquear una barrera energética muy grande
PrPc este desplegada y vuelve a plegarse anormalmente por influencia de PrPSc
a-helice es capaz de cambiar a b-plegada
Modelo de nucleación
cambio por proceso estocástico
las interacciones se propagan
por su insolubilidad se depositan en citoplasma neuronal y dañan a la célula
moléculas anormales inducen cambio de moléculas normales
Mutaciones del gen PRNP
solo el 10% es hereditario
teoría no suficientemente argumentada
O inserción de repeticiones de aminoácidos
sustitución de un aminoácido por otro en la PrP
no es suficiente para provocar cambio conformacional a PrPSc
desestabiliza la estructura terciaria de la proteína
Posibles funciones de los priones
Potenciación a largo plazo en procesos de sueño y adhesión célula-matriz extracelular
transductor de señales para protección neuronal
PrPc liga iones de cobre y estimula su endocitosis de forma rápida e irreversible
Receptor celular de Cu++
Definición
Cuadro patológico
ataxia, temblores, pérdida coordinación, demencia, muerte
Tiempo de incubación
Variables: meses, años y décadas
Etiología
infecciosas
esporádicas
hereditarias
Trastornos neurodegenerativos progresivos
Enfermedades
Nueva variante de ECJ
Prevención
existe susceptibilidad genética para adquirir nvCJD
evitar y descartar a donadores de sangre que hayan sido trasfundidos
Trasmisión iatrogénica
trasplante de órganos de un donador con enfermedad
transfusión de sangre
cirugía
Neuroinvasión por nervio vago y esplénico
propagación en órganos linfoides secundarios
Acumulación anormal en tejido linfoide (células dendríticas foliculares)
Características clínicas
cambios conductuales frecuentes y temprano
ausencia de anormalidades electroencefalográficas
duración más prolongada
edad de inicio más temprana
Kuru
Síntomas
cefalgia
dolor articular
Mujeres y niños consumían tejido cerebral
Cese del canibalismo: desaparición de la enfermedad
Ingestión de cadáveres familiares como ritual
Originario de la tribu Fore - Papúa de Nueva Guinea
AAC-PRP
Nuevo fenotipo de la enfermedad GSS
Lesiones neuronales ocasionadas por proteína tau
Creutzfeldt-Jakob
Transmisión
inyección hormonas crecimiento
instrumentos quirúrgicos contaminados
uso electrodo cerebrales
implantes duramadre
trasplantes córnea
Más frecuente: 1a2 casos por millón
Esporádica y hereditaria en 10-15%
Síndrome GSS
Hereditario por mutación del gen que codifica la proteína prión
Insomnio Familiar Fatal
Trastornos progresivos
sueño
pérdida independencia funcional
muerte
declinación cognoscitiva
sistema endocrino y muscular
