CLASIFICACIÓN DE LAS CARBAPENEMASAS
CARBAPENEMASAS
Representan la familia más versátil de β-lactamasas,
Son resistentes a la inhibición de todos los inhibidores de la betalactamasa comercialmente viables.
Amplitud de espectro incomparable con otras
β-enzimas hidrolizantes de lactamas.
En los últimos años se ha producido una gran alarma y preocupación por la gran dispersión de los bacilos gramnegativos resistentes a los carbapenémicos por producción de betalactamasas capaces de hidrolizar este grupo de antimicrobianos
TRANSMISIÓN DE LA CARBAPENEMASA
La transmisión de genes de carbapenemasa puede ocurrir fácilmente cuando el gen está ubicado dentro de elementos móviles como plásmidos e integrones.
Las carbapenemasas cromosómicas pueden haber evolucionado inicialmente como un mecanismo para que las bacterias se protejan de las amenazas externas a su pared celular
La carbapenemasa de clase A SFC-1 se describió en un aislado ambiental de Serratia fonticola.
Las enzimas detectadas por primera vez en la clínica ahora se encuentran en bacterias ambientales.
La carbapenemasa VIM-2 se encontró en una cepa de Pseudomonas pseudoalcaligenes de un sistema de aguas residuales de un hospital.
Se aislaron de las aguas residuales bacteriófagos que portaban genes de β-lactamasa de tipo OXA.
Carbapenemasas IMI-2 en plásmidos en aislados raros de E. asburiae de ríos de EE. UU.
Las fuentes ambientales pueden proporcionar material genético como fuente de estas enzimas y las cepas clínicas pueden dispersar esta información tanto dentro del entorno hospitalario como en el entorno circundante.
CARBAPENEMASAS DE SERINA DE CLASE A DEL GRUPO FUNCIONAL 2F
Han aparecido esporádicamente en aislados clínicos desde su primer descubrimiento hace más de 20 años.
Las bacterias que expresan estas enzimas se caracterizan por una menor susceptibilidad al imipenem, pero las CMI pueden variar desde levemente elevadas hasta totalmente resistentes.
Enterobacter cloacae, Serratia marcescens y Klebsiella spp.
Familias
NMC / IMI
IMI (para "lactamasa hidrolizante de imipenem") y NMC-A (para "no metaloenzima carbapenemasa")
Se han detectado en aislados clínicos raros de E. cloacae en los Estados Unidos, Francia y Argentina
Tienen 97% de identidad de aminoácidos y están relacionados con SME-1
SME
SME-1 (enzima de Serratia marcescens)
Se detectó por primera vez en Inglaterra a partir de dos aislados de S. marcescens que se recolectaron en 1982.
La SME-1 -lactamasa, junto con las casi idénticas SME-2 y SME-3, se ha encontrado esporádicamente en todo Estados Unidos.
KPC
El 1º miembro de la familia KPC fue descubierto a través del proyecto ICARE en un aislado clínico de K. pneumoniae de Carolina del Norte en 1996
Fue resistente a todos los betalactámicos probados, pero las CMI de carbapenem disminuyeron en presencia de ácido clavulánico.
KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase)
Se encuentran en plásmidos transferibles
La actividad de la carbapenemasa, se asoció con un plásmido grande que codificaba la KPC-1 -lactamasa.
Las regiones genéticas alrededor de este gen KPC-2 contenían tres marcos de lectura abiertos con homología de secuencia con las transposasas.
Los informes de KPC-2 en el área de Nueva York que comenzaron a aparecer en 2004.
Se ha informado de la primera detección de KPC-2 en un plásmido en P. aeruginosa.
KPC-3 en Enterobacter spp. perfil similar a los de KPC-1 y KPC-2, con un ligero aumento en la hidrólisis de ceftazidima.
KPC-4 en Escocia, Colombia, Israel y China
Su espectro de hidrólisis de sustrato incluye las cefalosporinas aminotiazoleoxima, como la cefotaxima.
Tienen la identidad de aminoácidos más cercana (45%) a las carbapenemasas SME.
Hidrólisis más eficiente para nitrocefina, cefalotina, cefaloridina, bencilpenicilina, ampicilina y piperacilina.
El imipenem y el meropenem, así como la cefotaxima y el aztreonam, se hidrolizaron 10 veces menos eficazmente que las penicilinas y las cefalosporinas tempranas.
GES / IBC
Familia que se encuentra con poca frecuencia y que se describió por primera vez en 2000.
IBC-1 (cefalosporinasa transmitida por integrones) de un aislado de E. cloacae en Grecia
Los genes que codifican la familia de enzimas GES se ubicaron en integrones en plásmidos
GES-1 (espectro extendido de Guayana) en un aislado de K. pneumoniae de la Guayana Francesa
Se han descrito al menos nueve variantes de GES, identificado recientemente en un aislado de P. aeruginosa de Francia .
Sus secuencias de aminoácidos muestran que están relacionadas lejanamente -->36% con KPC-2, 35% con SME-1 y 31% con NMC-A.
Hidrólisis que incluía penicilinas y cefalosporinas de espectro extendido.
Aunque es poco común, las enzimas GES se han identificado en todo el mundo, con informes de Grecia, Francia, Portugal, Sudáfrica, Guayana Francesa, Brasil, Argentina, Corea y Japón
Su mecanismo hidrolítico requiere una serina en el sitio activo en la posición 70 en el sistema de numeración de Ambler para lactamasas de clase A
Pueden hidrolizar una amplia variedad carbapenémicos, cefalosporinas, penicilinas y aztreonam, y todos son inhibidos por clavulanato y tazobactam.
REALIZADO POR: LESLY V. ALDAZ N.
CARBAPENÉMICOS
DESARROLLO
1976 Alberts-Shonberg y colaboradores descubren la estructura de la tienamicina
Streptomyces cattleya
Inhibe la síntesis de la pared bacteriana y su eficacia se ve disminuída cuando la bacteria produce mecanismos de resistencia para evadir su efecto.
Son antibióticos β-lactámicos que poseen un amplio espectro de actividad y son altamente potentes contra bacterias Gram negativas y Gram positivas.
Cats, Rain
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MECANISMO DE
ACCIÓN
Gram negativas los carbapenémicos muestran una elevada afinidad por PBPs de alto peso molecular
PBPs
(penicillin binding protein, por
sus siglas en inglés)
Transglicosilasas, transpeptidasas
y carboxipeptidasas.
Llegar a su sitio
blanco.
Gram positivas las cuales no
presentan membrana externa es
fácil.
Gram negativas debe primero atravesar la membrana externa a través de porinas inespecíficas denominadas OMPs (outer membrane protein, por sus siglas en inglés).
Su capacidad antimicrobiana depende de la estructura y tiempo de acción de cada carbapenémico.
METABOLISMO Y
FARMACOCINÉTICA
No se absorben por vía oral, por lo que deben ser administrados parenteralmente.
Tienen buena distribución corporal, sobre todo por el Sistema Nervioso Central, peritoneo y Riñón.
Se excretan principalmente por la orina y poco por la bilis y heces fecales.
METALOLACTAMASAS DE CLASE B
Hidrolizan carbapenémicos,cefalosporinas y penicilinas pero no al aztreonam y posee resistencia a los inhibidores de β-lactamasas disponibles comercialmente, pero susceptibilidad a la inhibición por quelantes de iones metálicos.
El mecanismo de hidrólisis depende de la interacción de las β-lactamas con iones zinc en el sitio activo de la enzima, lo que da como resultado el rasgo distintivo de su inhibición por EDTA, un quelante de Zn2 y otros cationes divalentes.
Las principales propiedades distintivas incluían el requisito de Zn2 para la hidrólisis eficaz de β-lactamas y la falta de inhibición por el ácido clavulánico y el tazobactam.
Enzimas cromosómicas se encuentran generalmente en bacterias que también expresan al menos una serina β-lactamasa, con ambas β-lactamasas inducibles después de la exposición a β-lactamas.
Las 1º metalo - lactamasas detectadas y estudiadas fueron en bacterias patógenas ambientales y oportunistas como Bacillus cereus, Aeromonas spp. y Stenotrophomonas maltophilia
FAMILIAS
VIM
Consta de 14 miembros
VIM-1 (metalolactamasa codificada por integrones de Verona)
Se aisló por primera vez en Verona, Italia, en 1997
Aislados clínicos de P. aeruginosa que residían en integrones de clase 1.
VIM-2
Tiene la dudosa distinción de ser la metalolactamasa más reportada en todo el mundo.
IMP
Actualmente, los miembros de la familia IMP suman hasta 18 en la literatura.
IMP-1 (activo en imipenem)
Plásmido conjugativo en el aislado clínico de P. aeruginosa, se encontró en un integrón en S. marcescens y otras Enterobacteriaceae en Japón
Hidrolizó imipenem, penicilinas y cefalosporinas de espectro extendido, pero no aztreonam.
La actividad hidrolítica fue inhibida por EDTA y restaurada por la adición de Zn2.
IMP-2
1º miembro de la familia IMP encontrado en Europa estaba en un aislado de A. baumannii de Italia.
GIM
GIM-1 (imipenemase aleman)
Fue aislado en Alemania en 2002.
Se encontró en cinco aislados clonales de P. aeruginosa dentro de un integrón de clase 1 en un plásmido.
GIM tenía aproximadamente un 30% de homología con VIM, un 43% de homología con IMP y un 29% de homología con SPM.
En este momento, no se ha informado en ninguna otra parte del mundo.
SIM
SIM-1 (imipenemasa de Seúl)
Tiene la identidad de aminoácidos más cercana a la familia IMP (64 a 69%).
se descubrió en 1.234 especies de Pseudomonas resistentes al imipenem. y Acinetobacter sp. aislamientos, de los cuales 211 (17%) fueron positivos para metalolactamasas.
SPM, AIM, DIM,KHM
Se encuentran dentro de integrones, donde se asocian con plásmidos o transposones, la transferencia entre bacterias se facilita fácilmente.
El uso de antibióticos, los regímenes de dosificación y las prácticas hospitalarias de cada país, están relacionadas con el aislamiento de pacientes con patógenos multirresistentes.
SERINA-CARBAPENEMASAS DE CLASE D: LAS OXA-LACTAMASAS
OXA (hidrolizar oxacilina)
Más prevalentes a fines de la década de 1970 y principios de la de 1980.
Se identificaron principalmente en Enterobacteriaceae y P. aeruginosa
Actualmente se han identificado 102 secuencias únicas de OXA, de las cuales 9 son lactamasas de espectro extendido y al menos 37 se consideran carbapenemasas
OXA-11, la primera variante de espectro extendido de OXA-10 (anteriormente conocida como PSE-2), se describió en 1993
La gran mayoría de las carbapenemasas OXA se han descubierto en el patógeno oportunista Gram negativo Acinetobacter baumannii.
Codificadas por plásmidos
Hidrolizan oxacilina y cloxacilina, poco inhibidos por el ácido clavulánico y el EDTA.
9 subgrupos principales
Los subgrupos 1, 2 y 3 se basan en las secuencias de OXA-23, OXA-24 y OXA-51, respectivamente
El subgrupo 4, OXA-58, posee menos del 50% idéntico a otros miembros de la familia OXA y se ha encontrado en Acinetobacter spp. de Francia, Grecia, Italia, Rumania, Turquía, Argentina y Kuwait
En el subgrupo 5 se encuentra OXA-55 y OXA-SHE, ambos de las algas Shewanella,
En el subgrupo 6, la enzima OXA-48, OXA-54 y oxacilinasas adicionales se encuentran en las bacterias ambientales Shewanella spp. En contraste con el fuerte aumento en los informes mundiales de cepas de Acinetobacter que expresan OXA, OXA-48 se descubrió en un aislado clínico de K. pneumoniae de Turquía.
En el subgrupo 7, OXA-50 y un conjunto de enzimas que se han denominado enzimas poxB que están comúnmente presentes en los cromosomas de muchas cepas de P. aeruginosa.
El subgrupo 8 posee a la familia OXA-60, considerada un componente natural del genoma de Ralstonia pickettii.
El subgrupo 9 OXA-62, identificado como una oxacilinasa específica de especie en Pandoraea pnomenusa.