по Crazy Little 11 месяца назад
123
Больше похоже на это
Средство с прижигающим и мумифицирующим действием. Представляет собой компонент подофиллина, получаемого из экстракта корней растения подофилла. Оказывает цитостатическое действие, уменьшает выраженность воспалительных реакций. При местном применении вызывает некроз остроконечных кондилом.
Противоопухолевое средство. Является ингибитором митоза. Паклитаксел специфически связывается с бета-тубулином микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая играет решающую роль во время интерфазы и без которой невозможно осуществление клеточных функций в фазе митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных пучков микротрубочек в течение всего клеточного цикла и образование нескольких центриолей во время митоза.
Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.
Ингибирует ацетилхолинэстеразу.
Вещества, структурно близкие к физиологическим метаболитам (см.формулы ниже) и вследствие этого способные конкурировать с ними в различных биохимических процессах. Антиметаболиты, применяемые при злокачественных опухолях желудочно‐кишечного трак‐ та, имеют общее название – фторированные пиримидины и представляют собой структурные аналоги пиримидинов (азотистые основания, входящие в молекулу ДНК и необходимые для процессов синтеза ДНК), содержащие один или два атома фтора на месте атомов водорода в природных пиримидинах.
В схемы комбинированной химиотерапии некоторых опухолей пищеварительного тракта вклю‐ чается еще один антиметаболит – метотрексат, являющийсяс аналогом фолиевой кислоты. Значение антагонистов фолиевой кислоты обусловлено важной ролью этого соединения (водорастворимый витамин В9) для деления клеток, т.к. процесс репликации ДНК требует участия фолиевой кислоты. Главной активной формой фолиевой кислоты является тетрагидрофолиевая кислота. Метотрексат отли‐ чается от фолиевой кислоты наличием аминогруппы вместо гидроксила в 4‐й позиции и заменой водо‐ рода в 10‐й позиции на метильную группу.
Основным механизмом действия метотрексата считается связывание с дигидрофолат редуктазой – одним из ключевых ферментов, участвующих в процессе пролиферации клеток. В организме фолиевая кислота (ФК) в результате реакции восстановления превращается в дигидрофолиевую кислоту (ДГФК), которая в свою очередь, в реакции, катализируемой дигидрофолат редуктазой, превращается в тетра‐ гидрофолиевую кислоту (ТГФК) (образование так наз. восстановленных фолатов). Тетрагидрофолиевая кислота необходима для биосинтеза в клетке пуриновых и пиримидиновых оснований, поставляя для этого одноуглеродистый фрагмент. Связываясь с дигидрофолат редуктазой, метотрексат ингибирует ее активность, что препятствует образованию тетрагидрофолиевой кислоты и, как следствие, нарушается биосинтез ДНК.
По механизму действия к фторированным пиримидинам близок ралтитрексед (томудекс), ана‐ лог тетрагидрофолатного комплекса (см.выше), формально не являющийся антиметаболитом пирими‐ диновых оснований.. Эта близость обусловлена тем, что основной мишенью действия ралтитрекседа, также как 5‐ фторурацила, является тимидилат синтаза. Однако, в отличие от 5‐фторурацила, подавляющих актив‐ ность тимидилат синтазы после ряда превращений до 5ФДУМФ, томудекс является прямым и специфи‐ ческим ее ингибитором. Введенный в организм ралтитрексед транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов; в клетке ралтитрексед подвергается полиглютамированию с помощью фермента фолилполиглютамат синтазы с образованием полиглютамата, являющегося гораздо более мощным ингибитором тимилат синтазы, чем 5ФДУМФ. Подавление активности тимидилат синта‐ зы осуществляется путем взаимодействия с фолатным кофактором N5‐10метилентетрагидрофолатом. В отличие от фторированных пиримидинов активность ралтитрекседа не повышается, а снижается каль‐ ция фолинатом, который в связи с этим может использоваться как антидот при передозировке данного ЛС.
К фторированным пиримидинам относится гемцитабин (гемзар) (2`,2`‐дифтордезоксицтидин), представляющий собой антиметаболит цитидина (нуклеозид азотистого основания цитозина) и вклю‐ чающий 2 атома фтора вместо атомов водорода в молекуле цитидина. В молекуле гемцитабина 2 атома фтора расположены симметрично по обе стороны 2‐го углеродного атома рибозной части молекулы, что было использовано в выборе названия препарата (в него включена часть слова Gemini – зодиакаль‐ ные близнецы). Основной мишенью действия гемцитабина в отличие от антиметаболитов урацила является не‐ посредственно ДНК, в молекулу которой гемцитабин встраивается после 3‐этапного внутриклеточного фосфорилирования дезоксицитидинкиназой
Капецитабин химически представляет собой эфир карбаминовой кислоты, т.е. имеет карбомат‐ ную структуру (структра органических соединений, представляющих собой соли и эфиры карбаминовой кислоты – Н2N‐COOH). Такая структура сопровождается хорошей растворимостью в липидах и легким проникновением через клеточные мембраны. Карбоматная структура капецитабина обеспечивает при пероральном приеме всасывание через слизистую желудочно‐кишечного тракта в виде интактной мо‐ лекулы, что, как предполагалось, позволит избежать развития диарреи. После всасывания и попадания в печень начинается каскад реакций с участием ряда ферментов, приводящий к образованию 5‐ фторурацила.
печени капецетабин метаболизизируется печеночной карбоксиэстеразой с образованием неак‐ тивного промежуточного метаболита 5‐дезокси‐5‐фторцитидина, который под действием цитидин де‐ заминазы, находящейся преимущественно в печени и опухолевой ткани, превращается в также неак‐ тивный промежуточный продукт 5‐дезокси‐5‐фторуридин. Дальнейшее каталитическое превращение 5‐ дезокси‐5‐фторуридина в активный 5‐фторурацил происходит в основном в опухоли с участием тими‐ дин фосфорилазы, которая обнаруживается в значительных количествах в опухолевых клетках. Актив‐ ность тимидин фосфорилазы в опухоли прямо коррелирует с быстрым ростом опухоли, агрессивной опухолевой инвазией и плохим прогнозом для больных. Такой метаболизм капецитабина приводит к высоким внутриопухолевым концентрациям актив‐ ного цитотоксического агента – 5‐фторурацила, а возможность перорального приема ЛС позволяет дли‐ тельно поддерживать такую концентрацию. Показано, что после перорального приема капецитабина концентрация 5‐фторурацила в опухоли в 20‐30 раз превышает концентрацию, достигаемую внутривен‐ ным введением 5‐фторурацила, при этом при приеме капецитабина содержание 5‐фторурацила в плазме и нормальных тканях существенно меньше концентрации 5‐фторурацила в опухоли. После внут‐ ривенного введения 5‐фторурацила такого селективного распределения ЛС не отмечено.
Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.
В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.
В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что иматиниб обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.
Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.
In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.
Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 - рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа, EGFR - рецептор эпидермального фактора роста).
Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Противоопухолевое средство. Представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР).
Сигнальные пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в регуляцию клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточную инвазию/процесс метастазирования.
Цетуксимаб связывается с РЭФР с аффинностью, которая примерно в 5-10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток. В исследованиях in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность ангиогенеза и метастазирования опухолей.
Не связывается с другими рецепторами, принадлежащими к семейству HER.
Протоонкоген KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы крыс 2 Кирстен) является нисходящим центральным преобразователем сигнала для РЭФР. В опухолях активация KRAS РЭФР приводит к усилению пролиферации, продукции про-ангиогенных факторов.
Онкогенная мутация KRAS, приводящая к его конститутивной активности, - одна из наиболее часто встречающихся онкогенных мутаций при раке. В результате мутации в активном участке (кодон 12 и 13) белок KRAS находится в активированном состоянии и передает сигнал к пролиферации в ядро, независимо от РЭФР сигнала.
При метастатическом колоректальном раке KRAS мутация встречается в 30-50% случаев. Появление антихимерных антител у человека (АХАЧ) является результатом воздействия класса химерных антител. Современные данные по механизму выработки АХАЧ ограничены. В целом, измеряемые титры АХАЧ выявляются у 3.4% изученных больных с частотами от 0% до 9.6% в исследованиях с подобными показаниями. Появление АХАЧ не коррелированно с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектами цетуксимаба.
Противоопухолевое средство. Представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются и нейтрализуют биологическую активность человеческого фактора роста сосудистого эндотелия (СЭФР). Бевацизумаб содержит человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Бевацизумаб производится по рекомбинантной ДНК технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу приблизительно 149 000 дальтон.
Ингибирует связывание СЭФР с его рецепторами, Flt-1 и KDR на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности СЭФР снижает васкуляризацию опухоли, таким образом, ингибируя опухолевый рост.
Противоопухолевое средство из группы митозановых антибиотиков. Митомицин выделен из культуры гриба Streptomyces caespitosus. Ингибирует синтез ДНК, при высоких концентрациях подавляет синтез белка и РНК. Наиболее активен в G1 и S-фазах митоза. После ферментативной активации в тканях он действует как би- или трифункциональное алкилирующее средство. Обладает относительно слабой иммунодепрессивной активностью. Как и другие цитостатики, оказывает миелосупрессивное действие.
Цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.
Цитотоксическое действие доксорубицина в отношении злокачественных клеток и его токсические эффекты на различные органы, вероятно, обусловлены интеркаляцией нуклеотидных оснований и способностью доксорубицина связываться с липидами клеточной мембраны. Интеркаляция ингибирует репликацию нуклеотидов и активность ДНК- и РНК-полимераз. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой II с образованием ДНК-расщепляемых комплексов считают важным механизмом цитотоксического действия доксорубицина.
Фармакокинетика
Представляет собой A2-фракцию, изолированную из культуры Streptomyces verticillus, содержащую собственно противоопухолевый антибиотик. Механизм действия связан со способностью вызывать фрагментацию молекул ДНК. Обладает слабо выраженной миелодепрессивной и иммунодепрессивной активностью.
К алкилирующим агентам относится большое число соединений различных химических групп, однако для химиотерапии опухолей желудочно‐кишечного тракта используются лишь несколько препаратов. Наибольшее значение имеют комплексные соединения платины, которые входят в состав различных схем комбинированной химиотерапии опухолей органов пищеварения
Основной механизм действия
Образование меж‐ и внутрицепочных сшивок в молеку‐ ле ДНК
Основной механизм действия
Образование однонитевых разрывов в молекуле ДНК, избирательное повреждение β‐клеток островков Лан‐ герганса поджелудочной железы
Основной механизм действия
Образование меж‐ и внутрицепочных сшивок в молеку‐ ле ДНК
