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по Rafael Braga 1 года назад

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Imunologia dos Tumores

Os avanços na imunologia dos tumores têm trazido diversas abordagens para a imunoterapia antitumoral. A vacinação com antígenos tumorais, incluindo vacinas de DNA e vacinas de células dendríticas, é uma estratégia que visa induzir uma resposta imunológica específica contra células cancerígenas.

Imunologia dos Tumores

Sem tolerância duradoura a essas proteínas

Ativação Crônica leva a angiogênese e remodelamento tecidual, favorecendo o crescimento e a disseminação tumoral

Devolvidas ao paciente

Tornam-se ativadas pelos antígenos tumorais

Estimulam respostas imune adaptativas específicas para prevenir ou limitar o crescimento e a disseminação dos tumores

Efeitos colaterais tóxicos

Supressão da resposta Th1 e CTL que destroem tumores e intensificam o desenvolvimento de macrófagos M2

Imunologia dos Tumores

Global warming is the ongoing rise of the average temperature of the Earth's climate system which has various negative effects.

Resposta Imune

Overpopulation creates an increased demand for energy as well as having negative effects on our environment and ecosystems.

Sistema Imune Adaptativo

Water is essential for agricultural production and food security. It is the lifeblood of ecosystems, including forests, lakes, and wetlands.

Overpopulation affects our water and this has negative outcomes.

Anticorpos

Indeterminado

Inibir a citotoxicidade celular dependente de anticorpos

Macrófagos e Células NK medeiam o killing

Ativar o Sistema Complemento

Linfócitos T

Células T CD8+

Apresentação cruzada

Os Antígenos Tumorais precisam ser apresentados às Células TCD8+ naive por Células Dendríticas

Células T tumor-específicos

Células T CD4+

Células T Reguladoras (Tregs)

PD-L1/IL-10/CTLA-4

PD-1/Th2/B7

Células Th2

Células Th1

Ativação de Macrófagos via Interferona-γ (IFN-γ)

IFN-γ aumenta a expressão de MHC I nas células tumorais e a sensibilidade à lise pelas Células T

Ativação de Linfócitos B

Diferenciação em plasmócitos

Produção de Imunoglobulinas G (Ig G)

Intensificação da resposta das Células T CD8+

Sistema Imune Inato

Over-cultivation is the practice of excessive farming on a piece of land to the point of degradation of the soil as well as the land itself.

Crescimento e Disseminação dos cânceres

PROMOVIDO

Macrófago M2

Fator de Transcrição NF-κB

Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VGEF)

INIBIDO

Macrófago M1

Ativados

Reconhecimento de padrões de dano pelos receptores imunes inatos

Células NK

Capacidade tumoricida aumentada por citocinas

IL-12

IL-15

Expressam receptores inibidores que se ligam às moléculas do MHC I expressas em células sadias

Alguns tumores expressam ligantes do receptor ativador NKG2D em Células NK

Sinalização se sobrepõe à do MHC I

Células tumorais que perdem a expressão do MHC I tornam-se alvos das Células NK

Células Tumorais tornam-se suscetíveis ao killingdas NK

Regulam positivamente a expressão de ligantes que ativam receptores da NK

Regulam negativamente a expressão do MHC I

Antígenos Tumorais

Climate change is likely to both increase electricity demand for cooling in the summer and decrease electricity, natural gas, heating oil, and wood demand for heating in the winter.

Proteínas celulares superexpressas
Proteínas que normalmente seriam apresentadas, mas estão sendo produzidas em excesso

Abundância de células tumorais

Superexpressão em cada célula tumoral

Proteínas produzidas por genes que normalmente seriam reprimidos

Antígenos expressos

Em locais específicos

Temporariamente

Vírus oncogênicos
DNA viral se integra ao DNA do hospedeiro

Célula passa a expressar os antígenos proteicos virais

Proteínas virais endogenamente produzidas são processadas e apresentadas por moléculas do MHC

Epstein-Baar (EBV) e Papilomavírus Humano (HPV)
Neoantígenos
Não existem em células normais
Proteínas codificadas por genes mutantes

Imunovigilância

How will climate change affect the production of clean energy?

e.g.: solar, wind, water

Reconhecer e Destruir
Tumores já formados
Células transformadas antes de seu desenvolvimento

Imunoterapia Antitumoral

Healthy ecosystems and rich biodiversity are fundamental to life on our planet.

Even small changes in average temperatures can have a significant effect upon ecosystems.

Terapia com citocinas
Estimulação da proliferação e diferenciação de Linfócitos T e Células NK

IFN-γ

TNF

IFN-α

Expressão aumentada de MHC de classe I

Atividade citotóxica aumentada das NKs

Inibição da proliferação tumoral

IL-2

Intensificam a ativação de Células T CD8+

Intensificam a ativação de células dendríticas

Vacinação com Antígenos Tumorais
Vacinas de DNA

Antígenos codificados são sintetizados no citosol de células como as dendríticas, e entram com eficiência na via do MHC de classe I da apresentação antigênica

Vacinas de Células Dendríticas

As células dendríticas são retiradas do paciente e purificadas, incubadas com antígenos tumorais e inoculadas de volta

Moléculas pró-inflamatórias

Utilizadas para intensificar os números de Células Dendríticas no sítio de vacinação

Bloqueio de Pontos de Controle imunológicos
Anti-PD-L1

Bloqueio do Ligante PD-L1

Avelumabe

Anti-PD-1

Bloqueio do Receptor PD-1

Nivolumabe

Anti-CTLA-4

Bloqueio da ação de CTLA-4

Ipilimumabe

Terapia de Célula T com receptor Quimérico (CAR-Ts)

The inter-connected nature of ecosystems means that the loss of species can have knock-on effects upon a range of ecosystem functions.

e.g. bees go extinct

Células T submetidas à engenharia genética para expressarem um receptor antigênico híbrido

Sinaliza via motivos citoplasmáticos

Receptores estimuladores

Receptor de Células T

Reconhece um antígeno tumoral

Domínios V de anticorpos

Terapia Celular Adotiva

Climate change will affect mountain and lowland ecosystems, the diversity of wildlife, and the distribution of freshwater.

e.g.: forest fires

Transferência de células imunes com reatividade antitumoral

Células Imunes retiradas do sangue do paciente

Tratadas in vitro para serem numericamente expandidas intensificando a atividade antitumoral

Re-infusão no paciente

Anticorpos Monoclonais

Climate change is affecting the habitats of several species, which must either adapt or migrate to areas with more favorable conditions.

e.g.: natural habitat disappearing

Engajadores de Células T Biespecíficos (BiTEs)

Possuem dois receptores específicos, um para um antígeno tumoral e outro para uma molécula da superfície da Célula T

Facilitam o direcionamento das Células T de qualquer especificidade

Anticorpos que se ligam a Receptores de Fatores de Crescimento

Interferem na sinalização requerida para o crescimento e sobrevida tumoral

Imunotoxinas ou Anticorpos Monoclonais Conjugados

Anticorpos Antígeno-Específicos ligados a um fármaco

Permitem altas concentrações locais

Muito específicos

Anticorpos Antitumorais

Ligam-se a moléculas da superfície celular presentes nas células tumorais

Engajam mecanismos efetores que destroem as células tumorais

Fagocitose

Mediada pelo receptor Fc realizada por Macrófagos

Mediada por Complemento

Lise

Mediada pelo Complemento

Citotoxicidade

Mediada por Células NK

Transferência de Anticorpos tumor-específicos em pacientes

Rápida e muito específica

Não gera imunidade duradoura

Mecanismos de Escape

Climate change is supported by scientific evidence.

Perda da expressão do Antígeno Tumoral

Write down the consequences caused by the melting of the ice-caps and how it will affect our lives and the environment in the future.

e.g.: decreasing of polar bear habitat

Imunoedição

Mutação ou deleção de genes codificadores de Antígenos Tumorais

Inibição da resposta imune aos tumores

Write down the consequences caused by this issue and how it will affect our lives and the environment in the future.

e.g.: decreasing of land surface

Mutações que inibem a expressão de receptores de Células NK
Células Supressoras Mieloide-derivadas (MDSCs)

Suprimem as respostas imunes inatas e adaptativas

Inibição da diferenciação de CTL e Th1

Estimulação da diferenciação em Tregs

Secreção de citocinas

TGF-β

IL-10

Liberação de produtos imunossupressores

Muitos tumores secretam Fator Transformador do Crescimento-β (TGF-β)

Inibe a proliferação e as funções efetoras

Macrófagos

Linfócitos Efetores

Moléculas inibidoras de Células T

PD-L1

Liga-se a PD-1

Inibição da ativação de Células T, impedindo que elas desempenhem sua função de killing tumoral

IFN-γ induz a expressão de PD-L1 em células tumorais

CTLA-4

Liga-se ao receptor B7 mais forte do que o CD-28

Impedem o 2º sinal (coestimulação)