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El proceso de transformación de la bilirrubina indirecta en bilirrubina directa se denomina conjugación de la bilirrubina. Este proceso sucede en el hepatocito, en el sistema reticuloendoplasmático liso. Allí la bilirrubina indirecta se conjuga con el ácido glucurónico. La enzima más importante que interviene en este proceso se denomina glucuronil-transferasa. La bilirrubina conjugada es hidrosoluble, puede ser excretada por la bilis y no atraviesa la barrera hematoencefálica, no resultando tóxica para el cerebro ni otros tejidos del recién nacido. La conjugación de la bilirrubina depende de varios factores: de la maduración de las enzimas, de la disponibilidad de glucosa o glucógeno en el recién nacido. Así, los procesos que producen hipoglucemia, como los ayunos prolongados o la condición de los recién nacidos hijos de madre diabética, pueden producir indirectamente hiperbilirrubinemia.
El kernícterus es la lesión encefálica causada por el depósito de bilirrubina no conjugada en los ganglios basales y los núcleos del tronco encefálico.
Normalmente, la bilirrubina unida a albúmina sérica permanece en el espacio intravascular. Sin embargo, la bilirrubina puede atravesar la barrera hematoencefálica y causar kernícterus cuando la concentración de bilirrubina sérica es muy alta (hiperbilirrubinemia), la concentración de albúmina sérica es muy baja (p. ej., en recién nacidos pretérmino) o la bilirrubina es desplazada de la albúmina por sustancias competitivas (p. ej., sulfisoxazol, ceftriaxona y aspirina; ácidos grasos libres e iones hidrógeno en recién nacidos en ayunas, sépticos o acidóticos).
El daño agudo o encefalopatía aguda neonatal por bilirrubina presenta tres fases: la fase inicial es reversible, se manifiesta con letargia, hipotonía, mala succión y llanto agudo. Sin tratamiento se llega a la fase intermedia con profiindización del compromiso de conciencia (estupor), hipertonía, fiebre y en la fase avanzada, el RN llega al coma, con tono fluctuante, hipo-hipertonía (opistótonos y retrocolis), trastornos de la mirada, convulsiones y apnea. Las fases intermedia y avanzada tienen un 10% de mortalidad y un 70% de riesgo de evolución a kernícterus
La neurotoxicidad de la bilirrubina, cuando los niveles superan los 20 mg/dL en RN cercanos al término, causa una patología neurológica crónica conocida como kernícterus
Por la acción de la glucuronil transferasa y del ácido uridín-difosfoglucurónico hepáticos. Tras esta reacción, se excreta en los conductos biliares hacia el tracto intestinal
En este territorio, esta forma no se absorbe, a no ser que se transforme (por medio de la enzima betaglucuronidasa) en no conjugada, pasando de nuevo al hígado, para una nueva reacción enzimática de conjugación. Este mecanismo es conocido como circulación enterohepática.
El proceso puede ser impedido por la flora intestinal, que convierte la bilirrubina conjugada en urobilinoides, productos sobre los que no puede actuar la glucuronidasa. La bilirrubina conjugada no produce neurotoxicidad, y sus niveles elevados suelen ser signo de enfermedad hepática o sistémica importante.
La hiperbilirrubinemia fisiológica se observa en casi todos los recién nacidos. El período de vida más breve de los eritrocitos neonatales aumenta la producción de bilirrubina, la conjugación insuficiente por deficiencia de UGT disminuye la eliminación, y las bajas concentraciones bacterianas en el intestino, combinadas con mayor hidrólisis de la bilirrubina conjugada, incrementan la circulación enterohepática. Las concentraciones de bilirrubina pueden aumentar hasta 18 mg/dL a los 3-4 días de vida y descienden de ahí en adelante. Los criterios para definir una ictericia fisiológica son: • Aparición después de las 24 horas de vida. • Aumento de las cifras de bilirrubina por debajo de 0,5 mg/dl/hora o 5 mg/dl/día. • Duración inferior a una semana (dos semanas en el prematuro). • Cifras de bilirrubina directa menores a 1 mg/dl o inferiores al 20% de la bilirrubina total. • Ausencia de signos de enfermedad subyacente (vómitos, problemas de alimentación, pérdida de peso excesiva, taquipnea, signos de infección, etc.).
Durante la primera semana de vida luego del nacimiento, los recién nacidos tienen valores de bilirrubina total mayores a 1mg/dl, el límite superior del valor normal permitido en pacientes adultos. Cuando los valores no exceden de cierto valor, se dice que presenta una ictericia “fisiológica”. Sin embargo, según Maisels (2006), es un término que no debería ser utilizado debido a que no tiene utilidad clínica y, además, se hace difícil definir cuál es el rango normal de bilirrubina, teniendo en cuenta que hay muchos factores (tales como la raza, la alimentación, y la genética) que pueden modificar estos valores.
