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によって francesca spadetta 2年前.

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Copia di ASSORBIMENTO

La farmacocinetica è una scienza che studia il destino dei farmaci all'interno dell'organismo, analizzando diverse fasi critiche come l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'

Copia di ASSORBIMENTO

ASSORBIMENTO

Velocità di assorbimento
Varia con la via di somministrazione

T-max (tempo necessario a raggiungere C-max)

Nella via endovenosa si raggiunge in un tempo in cui la concentrazione del picco non endovenoso e la concentrazione endovenosa allo stesso tempo coincidono

Picco plasmatico (Cmax) segue lo stesso andamento della biosidponibilità

Biodisponibilità si riduce nelle altre vie (in ordine)

Transdermica

Orale

Sottocutanea

Intramuscolare

Sublinguale

Via inalatoria biodisponibilità >99%

Massimale per la via endovenosa

Biodisponibilità 100%

Modalità di somministrazione influenza la biodisponibilità, quindi le proprietà farmacocinetiche
Somministrazione parenterale

Vie naturali

Via transdermica

Svantaggi

Assorbimento ritardato

Il cerotto si può staccare

Possibile sensibilizzazione cutanea (allergie)

Effetti sistemici (cerotti)

A rilascio immediato

A rilascio prolungato

Effetti locali

Farmaci che devono raggiungere il derma profondo spesso inclusi in liposomi (creme)

Farmaci liposolubili che attraversano la cute e si fermano allo strato corneo

Via transmucosale

Mucosa nasale

2 caratteristiche

Mucosa permeabile ai peptidi

Farmaci peptidici possono essere somministrati solo per via nasale

Molti farmaci ad azione centrale somministrati come spray per la presenza della mucosa olfattiva

Non possono essere somministrati >100µL

Altamente permeabile

Congiuntiva

β-bloccanti e pilocarpina nel glaucoma

Una goccia contiene 50µL

Aspettare l'assorbimento fra una goccia e l'altra

Nel sacco congiuntivale possono entrare solo 20µL

Via inalatoria

Scarsa precisione nel dosaggio

Usata per farmaci con ampi indici terapeutici

Possibilità di effetti locali

Disfonia indotta da glucocorticoidi

Possibile effetto irritante sulle mucose

Si possono usare tutti i tipi di farmaci

Macromolecole assorbite dai macrofagi alveolari

Idrosolubili assorbiti per filtrazione nei linfatici

Importante educare il paziente all'utilizzo dell'inalatore

Ottimo e rapido assorbimento

Farmaco sotto forma di

Aerosol: particelle liquide o solide sospese nell'aria

Diversa via di distribuzione in base al volume delle particelle

<1µm effetto sistemico in quanto si raggiungono gli alveoli

1-5µm effetto a livello tracheobronchiale

es. β2-agonisti e glucocorticoidi usati per le crisi d'asma

>5µm effetto a livello di naso e gola

Vapore

Gas: assorbimento sistemico immediato es. anestetici generali

Vie artificiali

Via sottocutanea

Principale difetto risiede nella possibilità di somministrare solo piccoli volumi (2mL)

Alta concentrazione del farmaco

Permette l'inserimento di capsule sottocutanee che rilasciano lentamente il farmaco

Eparina per profilassi antitrombotica

Buona rapidità di assorbimento (circa 30 minuti)

Si può allungare il tempo di assorbimento variando l'idrosolubilità

Diverse formulazioni di insulina con diversi gradi di cristallizzazione

Assorbimento lento e controllato

Si somministrano farmaci idrosolubili e liposolubili

Farmaco rilasciato a livello interstiziale e assorbito dai capillari

Farmaco iniettato al di sotto del derma (ipoderma ricco di capillari)

Via intramuscolare

Si possono somministrare piccoli volumi (5mL)

Il farmaco deve essere altamente concentrato

Particolarmente dolorosa, soprattutto per alcuni farmaci (es. penicillina)

Si può associare un anestetico locale

Oltre a farmaci idrofilici e preparazioni a rilascio controllato permette una buona rapidità di assorbimento

30 minuti per il gluteo

Nella donna anche di più per la presenza del pannello adiposo

10 minuti per il deltoide

Due tipi di farmaci

Farmaci lipofilici

Per essere assorbiti lentamente devono essere presenti in sospensioni o disciolti in olio di sesamo

Attenzione alle possibili allergie all'olio di sesamo

Tipica preparazione degli ormoni steroidei

Diversi farmaci idrofilici sono esterificati per ridurre l'idrofilicità

Assorbimento ritardato e controllato del farmaco

Farmaci idrofilici

Il mancato assorbimento intestinale può essere usato per decontaminare il tratto GI

Bimixin (antibiotico aminoglicoside) usato per la diarrea del viaggiatore

Una volta somministrato il farmaco diffonde dall'interstizio ai capillari

Non possono essere assorbiti dall'intestino

Bypassa il circolo epatico, il farmaco entra direttamente nel circolo sistemico

Iniezione sul muscolo gluteo o deltoide

Invasiva: via endovenosa

Somministrazioni croniche con fleboclisi possono causare flebiti

Un farmaco endovena non può essere rimosso

Maggiore gravità di una reazione allergica

Permette una grande accuratezza nel dosaggio

Permette di diluire farmaci irritanti

Permette di somministrare grandi volumi di farmaco per lunghi periodi

Permette di modulare l'entità dell'effetto

Si usa in urgenza

Effetto immediato

Infusione

Pompe a infusione

Nitroprussitato di sodio

Si può regolare la velocità di somministrazione in funzione del suo effetto

Può essere somministrato solo in infusione continua

Usato per crisi ipertensive

Permettono di correlare l'effetto del farmaco con l'esposizione al farmaco stesso

Fleboclisi: usata per

Somministrare farmaci irritanti che devono essere diluiti in un volume elevato (vancomicina)

Il bolo causerebbe reazioni infiammatorie a livello vascolare (sindrome dell'uomo rosso)

Almeno 0,5 L di soluzione fisiologica

Idratare il paziente (fisiologica o glucosata)

Permette di regolare

Tempo di somministrazione

Quantità

Volume

Bolo

Importante che la somministrazione non avvenga prima di un minuto

Rischio di tossicità

In caso contrario si distribuisce quasi solo agli organi più vascolarizzati

Classica iniezione con siringa

Praticata sulle vene

Del cuoio capelluto

Superficiali della mano

Succlavie

Antecubitali

Somministrazione enterale

Via rettale

SVANTAGGI

Molti eccipienti sono irritanti e possono indurre la defecazione

Alcune preparazioni irritanti sono usate per la stipsi

Supposte di glicerina

Evitare la defecazione per 10-30 minuti

Molto utilizzata in ambito pediatrico

Microclimi

Supposte

Ottima via di somministrazione in ragione della sua vascolarizzazione

Solo il plesso superiore drena nella vena mesenterica inferiore (circolo portale)

Plessi emorroidali medio e inferiore bypassano il circolo epatico

Via sublinguale

Esercita il suo effetto molto velocemente

Principale problema riguarda l'incertezza del dosaggio

Parte del farmaco viene deglutita non si può sapere quanto viene assorbito

Deve essere appositamente formulato per questo tipo di somministrazione

Eccezioni (usate soprattutto in urgenza)

Alcune benzodiazepine

Fentanyl (analgesico oppioide sintetici)

Es. nitrati per crisi anginosa agiscono dopo 2 minuti

Farmaco immesso direttamente nel circolo sistemico bypassando il fegato

Farmaco posizionato sotto la lingua

Via orale

Assorbimento per os

Vantaggi e svantaggi

CONTRO

Soggetta a interazioni con gli alimenti

Soggetta a effetto di primo passaggio

Non sfruttabile da farmaci idrosolubili, a meno che

Il farmaco non debba essere degradato da specifici enzimi digestivi

Non esista uno specifico trasportatore

Non adatta alle emergenze

Ritardo di minuti/ore fra somministrazione ed effetto

Controindicata nei pazienti celiaci

Controindicata in caso di nausea o vomito

Necessità di paziente sveglio e collaborativi

PRO

Ottima compliance da parte del paziente

Sicura

In caso di intossicazione

Carbone attivo

Lavanda gastrica

Semplice

Economica

Metabolismo di primo passaggio e circolo entero-epatico

Metabolizzati prima di raggiungere il circolo sistemico

Glucuronati ed escreti con la bile

Concomitante terapia antibiotica può eliminare parte della flora e vanificare la terapia

Si consiglia di assumere probiotici dopo 5 giorni di terapia antibiotica

Processati dalla flora batterics intestinale, che ne permette il riassorbimento

Passaggio nel circolo entero-epatico

Farmaci assunti per os sono prima esposti al fegato e poi al circolo generale

Preparazioni farmaceutiche

Altre preparazioni particolari

Profarmaci

Sono inattivi e devono essere metabolizzati

In genere esterificati con acidi grassi

Comprendono la maggior parte dei farmaci

Preparazioni a rilascio controllato

Es. calcio-antagonisti

Se la compressa è difettosa può rilasciare una dose 3-4 volte superiore (detta dose dumping)

Farmaci con breve emivita plasmatica che altrimenti dovrebbero essere assunti in dosi multiple

Farmaco formulato in modo da essere rilasciato gradualmente

Dose di mantenimento: rilasciata costantemente durante la giornata

Dose di accumulo: per raggiungere la concentrazione plasmatica efficace

Compresse gastroresistenti

Usate per

Farmaci ad effetto topico sul tenue

Sulfasalazina usata per MC e RCU

Farmaci irritanti che possono indurre nausea o vomito

Farmaci inattivarti da pH acido

Rivestimento esterno resistente all'acidità dello stomaco

Pillole (non più usate)

Formate da una mistura di farmaco in polvere ed eccipienti pressati

Scarsa solubilità

Il termine viene usato in modo improprio

Gocce e soluzioni

Granuli

Per aumentare l'assorbimento almeno 250mL

Devono essere disciolti in acqua

Sospensioni

Il farmaco è sospeso in una matrice e deve essere agitato

Capsule

Liberano granuli o un contenuto liquido

Involucri di gelatina che si sciolgono nello stomaco

Compresse

Hanno superficie ruvida e poverosa

Rimangono a livello della gola

Non vengono ingerite

Compresse rivestite

Se il rivestimento è di zucchero si parla di confetti

Hanno superficie lucida

Si ingeriscono

Influenzato da

Reazioni chimiche

Alcuni farmaci possono chelare i metalli e formare complessi non assorbibili

Alcuni antibiotici non possono essere assunti con latticini o antiacidi, perché questi sono ricchi di sali di magnesio o alluminio

Problema ovviato con le preparazioni farmaceutiche

Modificano la struttura del farmaco quindi il suo assorbimento

Enzimi pancreatici

Succhi intestinali

Acidità gastrica

Motilità gastrointestinale

Tempo di svuotamento intestinale

Lento per pasti ricchi di carboidrati

Rapido per pasti ricchi di proteine

Tempo di svuotamento gastrico

Rallentato da

Alimenti, soprattutto ricchi di grassi

Si somministrano a stomaco pieno i farmaci con azione irritante sulla mucosa gastrica

Per non essere influenzato, il farmaco deve essere assunto a stomaco vuoto

Il cibo può includere il farmaco che non si trova quindi in soluzione

Farmaci anticolinergici

Accelerato da

Farmaci procinetici

Tegaserod (agonista 5HT4)

Domperidone (agonista D2)

Digiuno (20-60 miniti)

Presenza di trasportatori

Assorbimento tramite trasportatori per farmaci non liposolubili

Trasportatori che mediano l'espulsione e impediscono l'assorbimento

BCPR

MDR1

MDR2

Sostanze peptido-mimetiche

Alcuni ACE inibitori

Antibiotici β-lattamici

Trasportatori per nucleosidi

Inibitori trascrittasi inversa

Antiblastici antimetaboliti

Trasportatori per amminoacidi

Gabapentin

Baclofen

Levodopa

Assorbimento intestinale per diffusione passiva per quanto riguarda farmaci liposolubuli

Alto coefficiente di ripartizione

Superficie assorbente: secondo la legge di Fick superficie maggiore = maggiore assorbimento

Se un farmaco è molto diffusibile viene assorbito anche a livello gastrico

Caffeina

Etanolo

La maggior parte dei farmaci viene assorbita a livello dell'ileo

Biodisponibilità orale: la quantità di farmaco somministrato non necessariamente combacia con l'assorbimento

AUC

Correla direttamente con

Via di somministrazione

Effetto del farmaco

Può essere espressa come rapporto dose/clearance

Corrisponde alla biodisponibilità

Area al di sotto della curva, quindi quantità totale a cui è esposto l'organismo

CMT e CMA

Entrambi importanti

Se si verifica una di queste situazioni è necessario cambiare modalità di somministrazione

Sopra CMT si osservano gli effetti collaterali

Sotto CMA si perde l'effetto terapeutico

CMT: concentrazione minima tossica, necessaria per effetti avversi

CMA: concentrazione minima attiva per effetto terapeutico

Calcolata dalla curva di assorbimento-eliminazione

Fase 2: fase di discessa

Eliminazione favorita rispetto ad assorbimento

Dopo il picco il farmaco si allontana dall'equilibrio

Fase 1: fase di accumulo

T-max è il tempo necessario per raggiungere il picco

Alcuni farmaci determinano effetti collaterali a concentrazioni massimali

Maggiore è T-max, maggiore è la velocità con cui compaiono gli effetti collaterali

Alcuni farmaci iniziano il loro effetto terapeutico a concentrazioni massimali

Maggiore è T-max, maggiore è la velocità con cui inizia l'effetto

Es. antiemicranici

C-max è il picco di concentrazione plasmatica

Assorbimento ed eliminazione sono in equilibrio

Coincide con il termine della fase di accumulo

Assorbimento prevale su eliminazione

Rappresenta la branca ascendente della curva

Coincide con l'assortbimento

Correla le variazioni della concentrazione plasmatica in funzione del tempo

Curva parabolica

Quantità di dose somministrata che entra effettivamente in circolo

Espressa nella % che raggiunge la circolazione sistemica

Spesso non coincide con la quantità assorbita

Cinetiche di assorbimento
Fattori che influenzano la velocità di assorbimento

Fattori dipendenti dalla preparazione

Dissolubilità: capacità della preparazione di dissolversi rilasciando il farmaco; l'unica quota che può essere assorbita

Fattori dipendenti dal farmaco

Coefficiente di ripartizione: rapporto fra le concentrazioni di un composto in due fasi di una miscela di liquidi immiscibili all'equilibrio

Cinetiche di ordine 0

Indipendente dalla concentrazione

Nel tempo assorbita una quota costante (non una percentuale come nel 1°ordine)

Seguita quando i trasportatori sono saturi

In genere non accade alle dosi normalmente somministrate

Cinetiche di 1° ordine

L'emivita (tempo di dimezzamento) è la frazione di tempo necessaria ad assorbire metà della concentrazione iniziale

La quantità assorbita nell'unità di tempo è una percentuale costante della quota che rimane da assorbire

L'inverso di K è la costante di tempo di assorbimento (T)

Frazione assorbita nell'unità di tempo è costante (K)

Riduzione graduale dell'assorbimento nel tempo

L'assorbimento di un farmaco è proporzionale alla sua concentrazione

Maggiore è la quota di farmaco presente maggiore sarà la sua eliminazione

Trasportatori
ATPasi ABC

7 famiglie (A-G)

SLC (solute carrier)

3 classi principali

Per peptidi (PEPT)

Mediano l'assorbimento di farmaci peptido-mimetici

Per cationi organici (OTC, SCL22)

Responsabile della competizione fra diversi farmaci

Per anioni organici (OATP, SCL21)

Forma OATP-B1 impedisce assorbimento intestinale di statine

Diversi polimorfismi

Trasportatori secondari

MPR (ACB-C)

Mutazione responsable di sindrome di Dubin-Johnson

Isoforma MRP2 responsabile della secrezione di bilirubina coniugata nella bile

Riconosce substrati esogeni ed endogeni

MDR2 (ABC-B4)

Partecipa all'estrusione dei farmaci

Presente in tutte le barriere (soprattutto fegato)

Glicoproteine P (ABC-B1 o MDR1)

Espressa anche dai batteri

ANTIBIOTICO RESISTENZA

Funzioni

Elimina attivamente i farmaci (cervello, rene e fegato)

Limita la distribuzione dei farmaci attraverso le barriere

Limita assorbimento dei farmaci dagli enterociti

Non possiede substrati endogeni

Presenti in tutte le barriere

Responsabili dei meccanismi di resistenza ai farmaci

Trasportatori primari che sfruttano ATP per trasportare fuori dalla cellula contro gradiente

Tipi di assorbimento
Endocitosi

4 tipi

Endocitosi mediata da recettore

Caveolina-dipendente

Tipico degli endoteli

Clatrina-dipendente

Tipico degli epiteli

Macropinocitosi

Usato per assorbimento di vaccini per os

Tipico del sistema immunitario

Fagocitosi

Riguarda molecole di grandi dimensioni (>900Da) anche se liposolubili

Diffusione attraverso trasportatori

In base al meccanismo

Trasporto passivo

Reversibile e bidirezionale

Non richiede energia

Secondo gradiente di concentrazione

Trasporto attivo

Distinto in

Secondario: sfrutta il gradiente generato da un trasportatore primario

Antiporto (scambiatore)

Simporto (cotrasportatore)

Primario: avviene attraverso pompe

ATPasi tipo E

ATPasi tipo P

ATPasi tipo ABC

Caratteristiche

Saturabile

Possibile competizione fra due farmaci assunti insieme

Consuma energia

Unidirezionale

Contro gradiente di concentreazione

Tre funzioni

Prevenire l'accumulo di xenobiotici (lipofilici)

Permettere l'uscita di metaboliti idrofili

Permettere l'ingresso di sostanze idrofile

Principale via di trasporto dei farmaci attraverso le membrane

Trasportatori: proteine di membrana che permettono il passaggio di sostanze in seguito al legame e al cambiamento conformazionale dello stesso trasportatore

Diffusione attraverso canali

Barriere

Esempi

Barriera emato-testicolare

Barriera emato-encefalica

Sono altamente impermeabili

Diversi tipi di endotelio

Endotelio continuo

Si trova a livello di

Ghiandole

Parenchima renale

Mucose

Plessi corioidei

Farmaco passa per transcitosi

Endotelio fenestrato

Glomerulo renale

Fenestrature non occluse, quindi più permeabili

Muscolo liscio e striato

Fenestrature chiuse da mucopolisaccaridi, quindi meno permeabili

Endotelio discontinuo

Farmaco passa anche se legato a proteine carrier

Fegato, milza e midollo

Canali si trovano a livello delle giunzioni fra cellule endoteliali terminali linfatici

Sostanze idrofile assorbite tramite canali seguendo il flusso di acqua

Diffusione passiva

Regolata da

Legge di Henderson-Hasselbach

L'equazione è reversibile

Costante di dissociazione pKA

Se il pH ambientale è uguale alla pKa del farmaco questo si trova all'equilibrio

pH alto gli acidi tendono a dissociare

Favorito assorbimento di basi

pH basso le basi tendono a dissociare

Favorito assorbimento di acidi

La somma di pKa e rapporto fra concentrazioni delle forme dissociate e indissociate, espressa in forma logaritmica rappresenta il pH

Quasi tutti i farmaci sono carichi

Per essere assorbito il farmaco deve essere presente in forma non dissociata

Diffusione dipende dalla capacità del farmaco di essere presente in forma neutra

L'equazione valuta la capacità di dissociazione di acidi e basi deboli

Regola il passaggio di molecole cariche attraverso la membrana

Legge di Fick

Si deduce che

Assorbimento più lento a livello cutaneo rispetto a quello mucosale

Spessore maggiore

La maggior parte dei farmaci somministrati per OS viene assorbita dal tenue

Maggiore superficie di assorbimento

Farmaci differenti hanno differenti capacità di diffusione in base al loro coefficiente

Il flusso si riduce man mano che le concentrazioni si equilibrano

Flusso

Inversamente proporzionale a

Spessore della membrana

Direttamente proporzionale a

Superficie della membrana

Coefficiente di diffusione

Differenza di concentrazione

Regola il passaggio di molecole neutre

La quantità di sostanza che passa dipende dalla quantità che entra in contatto con la membrana

Passaggio di una sostanza attraverso la membrana secondo gradiente

Diversi processi regolano il passaggio attraverso la membrana
Dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche della molecola
Processo in cui un farmaco passa dal sito di somministrazione al torrente circolatorio

FARMACOCINETICA

Divisa in più tappe
Disposizione

Metabolismo ed eliminazione

Biodisponibilità

Non coincide necessariamente con l'assorbimento

Quota di farmaco disponibile in circolo

Assorbimento vero e proprio

Passaggio dal distretto in cui viene somministrato fino al torrente circolatorio

Le caratteristiche farmacocinetiche determinano
Intensità dell'effetto
Concentrazione nel sito di azione
Influenza direttamente la farmacodinamica
Studia gli eventi a cui va incontro un farmaco nell'organismo
Eliminazione
Metabolismo
Durata dell'effetto
Distribuzione
Assorbimento