door francesca spadetta 2 jaren geleden
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T-max (tempo necessario a raggiungere C-max)
Nella via endovenosa si raggiunge in un tempo in cui la concentrazione del picco non endovenoso e la concentrazione endovenosa allo stesso tempo coincidono
Picco plasmatico (Cmax) segue lo stesso andamento della biosidponibilità
Biodisponibilità si riduce nelle altre vie (in ordine)
Transdermica
Orale
Sottocutanea
Intramuscolare
Sublinguale
Via inalatoria biodisponibilità >99%
Massimale per la via endovenosa
Biodisponibilità 100%
Vie naturali
Via transdermica
Svantaggi
Assorbimento ritardato
Il cerotto si può staccare
Possibile sensibilizzazione cutanea (allergie)
Effetti sistemici (cerotti)
A rilascio immediato
A rilascio prolungato
Effetti locali
Farmaci che devono raggiungere il derma profondo spesso inclusi in liposomi (creme)
Farmaci liposolubili che attraversano la cute e si fermano allo strato corneo
Via transmucosale
Mucosa nasale
2 caratteristiche
Mucosa permeabile ai peptidi
Farmaci peptidici possono essere somministrati solo per via nasale
Molti farmaci ad azione centrale somministrati come spray per la presenza della mucosa olfattiva
Non possono essere somministrati >100µL
Altamente permeabile
Congiuntiva
β-bloccanti e pilocarpina nel glaucoma
Una goccia contiene 50µL
Aspettare l'assorbimento fra una goccia e l'altra
Nel sacco congiuntivale possono entrare solo 20µL
Via inalatoria
Scarsa precisione nel dosaggio
Usata per farmaci con ampi indici terapeutici
Possibilità di effetti locali
Disfonia indotta da glucocorticoidi
Possibile effetto irritante sulle mucose
Si possono usare tutti i tipi di farmaci
Macromolecole assorbite dai macrofagi alveolari
Idrosolubili assorbiti per filtrazione nei linfatici
Importante educare il paziente all'utilizzo dell'inalatore
Ottimo e rapido assorbimento
Farmaco sotto forma di
Aerosol: particelle liquide o solide sospese nell'aria
Diversa via di distribuzione in base al volume delle particelle
<1µm effetto sistemico in quanto si raggiungono gli alveoli
1-5µm effetto a livello tracheobronchiale
es. β2-agonisti e glucocorticoidi usati per le crisi d'asma
>5µm effetto a livello di naso e gola
Vapore
Gas: assorbimento sistemico immediato es. anestetici generali
Vie artificiali
Via sottocutanea
Principale difetto risiede nella possibilità di somministrare solo piccoli volumi (2mL)
Alta concentrazione del farmaco
Permette l'inserimento di capsule sottocutanee che rilasciano lentamente il farmaco
Eparina per profilassi antitrombotica
Buona rapidità di assorbimento (circa 30 minuti)
Si può allungare il tempo di assorbimento variando l'idrosolubilità
Diverse formulazioni di insulina con diversi gradi di cristallizzazione
Assorbimento lento e controllato
Si somministrano farmaci idrosolubili e liposolubili
Farmaco rilasciato a livello interstiziale e assorbito dai capillari
Farmaco iniettato al di sotto del derma (ipoderma ricco di capillari)
Via intramuscolare
Si possono somministrare piccoli volumi (5mL)
Il farmaco deve essere altamente concentrato
Particolarmente dolorosa, soprattutto per alcuni farmaci (es. penicillina)
Si può associare un anestetico locale
Oltre a farmaci idrofilici e preparazioni a rilascio controllato permette una buona rapidità di assorbimento
30 minuti per il gluteo
Nella donna anche di più per la presenza del pannello adiposo
10 minuti per il deltoide
Due tipi di farmaci
Farmaci lipofilici
Per essere assorbiti lentamente devono essere presenti in sospensioni o disciolti in olio di sesamo
Attenzione alle possibili allergie all'olio di sesamo
Tipica preparazione degli ormoni steroidei
Diversi farmaci idrofilici sono esterificati per ridurre l'idrofilicità
Assorbimento ritardato e controllato del farmaco
Farmaci idrofilici
Il mancato assorbimento intestinale può essere usato per decontaminare il tratto GI
Bimixin (antibiotico aminoglicoside) usato per la diarrea del viaggiatore
Una volta somministrato il farmaco diffonde dall'interstizio ai capillari
Non possono essere assorbiti dall'intestino
Bypassa il circolo epatico, il farmaco entra direttamente nel circolo sistemico
Iniezione sul muscolo gluteo o deltoide
Invasiva: via endovenosa
Somministrazioni croniche con fleboclisi possono causare flebiti
Un farmaco endovena non può essere rimosso
Maggiore gravità di una reazione allergica
Permette una grande accuratezza nel dosaggio
Permette di diluire farmaci irritanti
Permette di somministrare grandi volumi di farmaco per lunghi periodi
Permette di modulare l'entità dell'effetto
Si usa in urgenza
Effetto immediato
Infusione
Pompe a infusione
Nitroprussitato di sodio
Si può regolare la velocità di somministrazione in funzione del suo effetto
Può essere somministrato solo in infusione continua
Usato per crisi ipertensive
Permettono di correlare l'effetto del farmaco con l'esposizione al farmaco stesso
Fleboclisi: usata per
Somministrare farmaci irritanti che devono essere diluiti in un volume elevato (vancomicina)
Il bolo causerebbe reazioni infiammatorie a livello vascolare (sindrome dell'uomo rosso)
Almeno 0,5 L di soluzione fisiologica
Idratare il paziente (fisiologica o glucosata)
Permette di regolare
Tempo di somministrazione
Quantità
Volume
Bolo
Importante che la somministrazione non avvenga prima di un minuto
Rischio di tossicità
In caso contrario si distribuisce quasi solo agli organi più vascolarizzati
Classica iniezione con siringa
Praticata sulle vene
Del cuoio capelluto
Superficiali della mano
Succlavie
Antecubitali
Via rettale
SVANTAGGI
Molti eccipienti sono irritanti e possono indurre la defecazione
Alcune preparazioni irritanti sono usate per la stipsi
Supposte di glicerina
Evitare la defecazione per 10-30 minuti
Molto utilizzata in ambito pediatrico
Microclimi
Supposte
Ottima via di somministrazione in ragione della sua vascolarizzazione
Solo il plesso superiore drena nella vena mesenterica inferiore (circolo portale)
Plessi emorroidali medio e inferiore bypassano il circolo epatico
Via sublinguale
Esercita il suo effetto molto velocemente
Principale problema riguarda l'incertezza del dosaggio
Parte del farmaco viene deglutita non si può sapere quanto viene assorbito
Deve essere appositamente formulato per questo tipo di somministrazione
Eccezioni (usate soprattutto in urgenza)
Alcune benzodiazepine
Fentanyl (analgesico oppioide sintetici)
Es. nitrati per crisi anginosa agiscono dopo 2 minuti
Farmaco immesso direttamente nel circolo sistemico bypassando il fegato
Farmaco posizionato sotto la lingua
Via orale
Assorbimento per os
Vantaggi e svantaggi
CONTRO
Soggetta a interazioni con gli alimenti
Soggetta a effetto di primo passaggio
Non sfruttabile da farmaci idrosolubili, a meno che
Il farmaco non debba essere degradato da specifici enzimi digestivi
Non esista uno specifico trasportatore
Non adatta alle emergenze
Ritardo di minuti/ore fra somministrazione ed effetto
Controindicata nei pazienti celiaci
Controindicata in caso di nausea o vomito
Necessità di paziente sveglio e collaborativi
PRO
Ottima compliance da parte del paziente
Sicura
In caso di intossicazione
Carbone attivo
Lavanda gastrica
Semplice
Economica
Metabolismo di primo passaggio e circolo entero-epatico
Metabolizzati prima di raggiungere il circolo sistemico
Glucuronati ed escreti con la bile
Concomitante terapia antibiotica può eliminare parte della flora e vanificare la terapia
Si consiglia di assumere probiotici dopo 5 giorni di terapia antibiotica
Processati dalla flora batterics intestinale, che ne permette il riassorbimento
Passaggio nel circolo entero-epatico
Farmaci assunti per os sono prima esposti al fegato e poi al circolo generale
Preparazioni farmaceutiche
Altre preparazioni particolari
Profarmaci
Sono inattivi e devono essere metabolizzati
In genere esterificati con acidi grassi
Comprendono la maggior parte dei farmaci
Preparazioni a rilascio controllato
Es. calcio-antagonisti
Se la compressa è difettosa può rilasciare una dose 3-4 volte superiore (detta dose dumping)
Farmaci con breve emivita plasmatica che altrimenti dovrebbero essere assunti in dosi multiple
Farmaco formulato in modo da essere rilasciato gradualmente
Dose di mantenimento: rilasciata costantemente durante la giornata
Dose di accumulo: per raggiungere la concentrazione plasmatica efficace
Compresse gastroresistenti
Usate per
Farmaci ad effetto topico sul tenue
Sulfasalazina usata per MC e RCU
Farmaci irritanti che possono indurre nausea o vomito
Farmaci inattivarti da pH acido
Rivestimento esterno resistente all'acidità dello stomaco
Pillole (non più usate)
Formate da una mistura di farmaco in polvere ed eccipienti pressati
Scarsa solubilità
Il termine viene usato in modo improprio
Gocce e soluzioni
Granuli
Per aumentare l'assorbimento almeno 250mL
Devono essere disciolti in acqua
Sospensioni
Il farmaco è sospeso in una matrice e deve essere agitato
Capsule
Liberano granuli o un contenuto liquido
Involucri di gelatina che si sciolgono nello stomaco
Compresse
Hanno superficie ruvida e poverosa
Rimangono a livello della gola
Non vengono ingerite
Compresse rivestite
Se il rivestimento è di zucchero si parla di confetti
Hanno superficie lucida
Si ingeriscono
Influenzato da
Reazioni chimiche
Alcuni farmaci possono chelare i metalli e formare complessi non assorbibili
Alcuni antibiotici non possono essere assunti con latticini o antiacidi, perché questi sono ricchi di sali di magnesio o alluminio
Problema ovviato con le preparazioni farmaceutiche
Modificano la struttura del farmaco quindi il suo assorbimento
Enzimi pancreatici
Succhi intestinali
Acidità gastrica
Motilità gastrointestinale
Tempo di svuotamento intestinale
Lento per pasti ricchi di carboidrati
Rapido per pasti ricchi di proteine
Tempo di svuotamento gastrico
Rallentato da
Alimenti, soprattutto ricchi di grassi
Si somministrano a stomaco pieno i farmaci con azione irritante sulla mucosa gastrica
Per non essere influenzato, il farmaco deve essere assunto a stomaco vuoto
Il cibo può includere il farmaco che non si trova quindi in soluzione
Farmaci anticolinergici
Accelerato da
Farmaci procinetici
Tegaserod (agonista 5HT4)
Domperidone (agonista D2)
Digiuno (20-60 miniti)
Presenza di trasportatori
Assorbimento tramite trasportatori per farmaci non liposolubili
Trasportatori che mediano l'espulsione e impediscono l'assorbimento
BCPR
MDR1
MDR2
Sostanze peptido-mimetiche
Alcuni ACE inibitori
Antibiotici β-lattamici
Trasportatori per nucleosidi
Inibitori trascrittasi inversa
Antiblastici antimetaboliti
Trasportatori per amminoacidi
Gabapentin
Baclofen
Levodopa
Assorbimento intestinale per diffusione passiva per quanto riguarda farmaci liposolubuli
Alto coefficiente di ripartizione
Superficie assorbente: secondo la legge di Fick superficie maggiore = maggiore assorbimento
Se un farmaco è molto diffusibile viene assorbito anche a livello gastrico
Caffeina
Etanolo
La maggior parte dei farmaci viene assorbita a livello dell'ileo
Biodisponibilità orale: la quantità di farmaco somministrato non necessariamente combacia con l'assorbimento
Correla direttamente con
Via di somministrazione
Effetto del farmaco
Può essere espressa come rapporto dose/clearance
Corrisponde alla biodisponibilità
Area al di sotto della curva, quindi quantità totale a cui è esposto l'organismo
Entrambi importanti
Se si verifica una di queste situazioni è necessario cambiare modalità di somministrazione
Sopra CMT si osservano gli effetti collaterali
Sotto CMA si perde l'effetto terapeutico
CMT: concentrazione minima tossica, necessaria per effetti avversi
CMA: concentrazione minima attiva per effetto terapeutico
Fase 2: fase di discessa
Eliminazione favorita rispetto ad assorbimento
Dopo il picco il farmaco si allontana dall'equilibrio
Fase 1: fase di accumulo
T-max è il tempo necessario per raggiungere il picco
Alcuni farmaci determinano effetti collaterali a concentrazioni massimali
Maggiore è T-max, maggiore è la velocità con cui compaiono gli effetti collaterali
Alcuni farmaci iniziano il loro effetto terapeutico a concentrazioni massimali
Maggiore è T-max, maggiore è la velocità con cui inizia l'effetto
Es. antiemicranici
C-max è il picco di concentrazione plasmatica
Assorbimento ed eliminazione sono in equilibrio
Coincide con il termine della fase di accumulo
Assorbimento prevale su eliminazione
Rappresenta la branca ascendente della curva
Coincide con l'assortbimento
Correla le variazioni della concentrazione plasmatica in funzione del tempo
Curva parabolica
Espressa nella % che raggiunge la circolazione sistemica
Spesso non coincide con la quantità assorbita
Fattori dipendenti dalla preparazione
Dissolubilità: capacità della preparazione di dissolversi rilasciando il farmaco; l'unica quota che può essere assorbita
Fattori dipendenti dal farmaco
Coefficiente di ripartizione: rapporto fra le concentrazioni di un composto in due fasi di una miscela di liquidi immiscibili all'equilibrio
Indipendente dalla concentrazione
Nel tempo assorbita una quota costante (non una percentuale come nel 1°ordine)
Seguita quando i trasportatori sono saturi
In genere non accade alle dosi normalmente somministrate
L'emivita (tempo di dimezzamento) è la frazione di tempo necessaria ad assorbire metà della concentrazione iniziale
La quantità assorbita nell'unità di tempo è una percentuale costante della quota che rimane da assorbire
L'inverso di K è la costante di tempo di assorbimento (T)
Frazione assorbita nell'unità di tempo è costante (K)
Riduzione graduale dell'assorbimento nel tempo
L'assorbimento di un farmaco è proporzionale alla sua concentrazione
Maggiore è la quota di farmaco presente maggiore sarà la sua eliminazione
7 famiglie (A-G)
SLC (solute carrier)
3 classi principali
Per peptidi (PEPT)
Mediano l'assorbimento di farmaci peptido-mimetici
Per cationi organici (OTC, SCL22)
Responsabile della competizione fra diversi farmaci
Per anioni organici (OATP, SCL21)
Forma OATP-B1 impedisce assorbimento intestinale di statine
Diversi polimorfismi
Trasportatori secondari
MPR (ACB-C)
Mutazione responsable di sindrome di Dubin-Johnson
Isoforma MRP2 responsabile della secrezione di bilirubina coniugata nella bile
Riconosce substrati esogeni ed endogeni
MDR2 (ABC-B4)
Partecipa all'estrusione dei farmaci
Presente in tutte le barriere (soprattutto fegato)
Glicoproteine P (ABC-B1 o MDR1)
Espressa anche dai batteri
ANTIBIOTICO RESISTENZA
Funzioni
Elimina attivamente i farmaci (cervello, rene e fegato)
Limita la distribuzione dei farmaci attraverso le barriere
Limita assorbimento dei farmaci dagli enterociti
Non possiede substrati endogeni
Presenti in tutte le barriere
Responsabili dei meccanismi di resistenza ai farmaci
Trasportatori primari che sfruttano ATP per trasportare fuori dalla cellula contro gradiente
4 tipi
Endocitosi mediata da recettore
Caveolina-dipendente
Tipico degli endoteli
Clatrina-dipendente
Tipico degli epiteli
Macropinocitosi
Usato per assorbimento di vaccini per os
Tipico del sistema immunitario
Fagocitosi
Riguarda molecole di grandi dimensioni (>900Da) anche se liposolubili
In base al meccanismo
Trasporto passivo
Reversibile e bidirezionale
Non richiede energia
Secondo gradiente di concentrazione
Trasporto attivo
Distinto in
Secondario: sfrutta il gradiente generato da un trasportatore primario
Antiporto (scambiatore)
Simporto (cotrasportatore)
Primario: avviene attraverso pompe
ATPasi tipo E
ATPasi tipo P
ATPasi tipo ABC
Caratteristiche
Saturabile
Possibile competizione fra due farmaci assunti insieme
Consuma energia
Unidirezionale
Contro gradiente di concentreazione
Tre funzioni
Prevenire l'accumulo di xenobiotici (lipofilici)
Permettere l'uscita di metaboliti idrofili
Permettere l'ingresso di sostanze idrofile
Principale via di trasporto dei farmaci attraverso le membrane
Trasportatori: proteine di membrana che permettono il passaggio di sostanze in seguito al legame e al cambiamento conformazionale dello stesso trasportatore
Barriere
Esempi
Barriera emato-testicolare
Barriera emato-encefalica
Sono altamente impermeabili
Diversi tipi di endotelio
Endotelio continuo
Si trova a livello di
Ghiandole
Parenchima renale
Mucose
Plessi corioidei
Farmaco passa per transcitosi
Endotelio fenestrato
Glomerulo renale
Fenestrature non occluse, quindi più permeabili
Muscolo liscio e striato
Fenestrature chiuse da mucopolisaccaridi, quindi meno permeabili
Endotelio discontinuo
Farmaco passa anche se legato a proteine carrier
Fegato, milza e midollo
Canali si trovano a livello delle giunzioni fra cellule endoteliali terminali linfatici
Sostanze idrofile assorbite tramite canali seguendo il flusso di acqua
Regolata da
Legge di Henderson-Hasselbach
L'equazione è reversibile
Costante di dissociazione pKA
Se il pH ambientale è uguale alla pKa del farmaco questo si trova all'equilibrio
pH alto gli acidi tendono a dissociare
Favorito assorbimento di basi
pH basso le basi tendono a dissociare
Favorito assorbimento di acidi
La somma di pKa e rapporto fra concentrazioni delle forme dissociate e indissociate, espressa in forma logaritmica rappresenta il pH
Quasi tutti i farmaci sono carichi
Per essere assorbito il farmaco deve essere presente in forma non dissociata
Diffusione dipende dalla capacità del farmaco di essere presente in forma neutra
L'equazione valuta la capacità di dissociazione di acidi e basi deboli
Regola il passaggio di molecole cariche attraverso la membrana
Legge di Fick
Si deduce che
Assorbimento più lento a livello cutaneo rispetto a quello mucosale
Spessore maggiore
La maggior parte dei farmaci somministrati per OS viene assorbita dal tenue
Maggiore superficie di assorbimento
Farmaci differenti hanno differenti capacità di diffusione in base al loro coefficiente
Il flusso si riduce man mano che le concentrazioni si equilibrano
Flusso
Inversamente proporzionale a
Spessore della membrana
Direttamente proporzionale a
Superficie della membrana
Coefficiente di diffusione
Differenza di concentrazione
Regola il passaggio di molecole neutre
La quantità di sostanza che passa dipende dalla quantità che entra in contatto con la membrana
Passaggio di una sostanza attraverso la membrana secondo gradiente
Metabolismo ed eliminazione
Biodisponibilità
Non coincide necessariamente con l'assorbimento
Quota di farmaco disponibile in circolo
Assorbimento vero e proprio
Passaggio dal distretto in cui viene somministrato fino al torrente circolatorio
