Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en Pediatría

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Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en Pediatría

Trasplante hematopoyético y compatibilidad HLA

- Sustitución de hematopoyesis enferma por una donante sano - Compatibilidad HLA entre donante y receptor como base biológica - Complicaciones del trasplante hematopoyético: EICH - EICH en forma aguda y crónica - Respuesta aloinmune de linfocitos T del donante contra tejidos no hematopoyéticos del receptor - EICH reduce probabilidad de recaída de leucemia, efecto injerto contra leucemia (EICL) - Necesidades no resueltas del trasplante hematopoyético: separación de la EICH del EICL - Estrecha relación entre EICH y EICL - EICH es causa de morbimortalidad más importante del TPH - Prevención de la EICH: Uso de donantes HLA compatibles y profilaxis farmacológica con ciclosporina A ± metotrexato 30% de pacientes desarrollan EICH aguda grave y casi 40% fallan por complicaciones sistémicas prolongadas o tratamiento inmunosupresor Linfocitos T "naive" y EICH aguda Linfocitos T "naive" responsables de EICH aguda, especialmente formas clínicas graves Subpoblación responsable de reacción antileucémica y generación de población memoria para inmunovigilancia tras TPH

Primer trasplante alogénico de médula ósea en Pediatría

- Realizado con éxito en 1968 por Gatti y cols. - Paciente con inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) - Infusión de médula ósea de hermana sana HLA-idéntica Consolidación del trasplante hematopoyético como opción terapéutica - 1969-1980: opción para pacientes con leucemia y enfermedades metabólicas - Posible supervivencia a largo plazo en algunos pacientes Definición de diferentes grupos de riesgo y uso racional del trasplante - Desde 1980 hasta la actualidad: Mejores resultados Creación de registros internacionales de donantes altruistas Nueva perspectiva al trasplante hematopoyético Utilización en pacientes sin donante familiar adecuado Resultados similares al trasplante con donante familiar HLA-idéntico Utilización de fuentes de progenitores hematopoyéticos diferentes a la médula ósea Sangre periférica y sangre de cordón umbilical Alternativa en los trasplantes de progenitores hematopoyéticos en Pediatría Trasplante alogénico como tratamiento definitivo Para pacientes con hemopatías malignas y fallo primario o secundario de la hematopoyesis Procedimiento del trasplante alogénico Acondicionamiento con dosis mieloablativas de quimioterapia y/o radioterapia Infusión de células progenitoras hematopoyéticas del donante sano Tratamiento inmunosupresor para evitar complicaciones inmunes Suspensión del tratamiento una vez obtenida la tolerancia inmune

Enfermedad del injerto contra huésped (EICH)

- Descrita por Van Bekkum en animales de experimentación como "wasting disease" o "enfermedad secundaria" - Conocida ahora como EICH en los trasplantes hematopoyéticos - Desarrollo de EICH explicado por el sistema de histocompatibilidad HLA en el ser humano

Historia del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH)

- Primer intento sin exito en 1939 - Estudio de patologías derivadas de las explosiones nucleares en la década de los 40 - Descubrimiento del efecto protector de la médula ósea (MO) en ratones en 1951 - Demostración en 1956 de que el efecto protector era debido a las células hematopoyéticas del donante - Traslado del procedimiento a pacientes con hemopatías malignas incurables en los años 50 - Primeros trasplantes singénicos en pacientes con LLA en fases avanzadas de la enfermedad en los años 50 - Orientación de estudios para localizar y utilizar HLA idénticos en los años posteriores - Descubrimiento del sistema de histocompatibilidad HLA en el ser humano en la década de los 60

Introducción

Necesidad de proporcionar tratamiento curativo para pacientes con fallo en la hematopoyesis

TPH alogénico

- TPH haploidéntico es el tipo de trasplante con mayor incremento en su actividad en los últimos años, en detrimento del trasplante de cordón umbilical. - Futuro del TPH pasa por reducir las tasas de recaída post-TPH. - Estrategias para reducir la recaída de la enfermedad leucémica: reducir la carga tumoral pre-TPH, incrementar el efecto injerto contra leucemia mediante terapias celulares basadas en células NK y linfocitos T activados contra sensores específicos de la hematopoyesis, y terapias de mantenimiento post-TPH. Hitos importantes en fase de ensayo clínico: uso de fármacos no genotóxicos como acondicionamiento para reducir la enfermedad residual pre-TPH sin incrementar el riesgo de secuelas graves a largo plazo, y considerar el TPH como una plataforma para la terapia celular específica. TPH como forma de terapia celular más antigua conocida.

TPH haploidéntico

- Rompe con el principio de la compatibilidad HLA - Posiblemente mediante el uso de nuevas estrategias de prevención de la EICH - Importancia de la inmunidad innata en el control de la enfermedad leucémica post-TPH, basada en la activación de células NK al reconocer diferencias en los epítopos de HLA clase I - Dos plataformas clínicas: 1. Uso de ciclofosfamida post-TPH junto con otros inmunosupresores 2. Eliminación total o parcial de los linfocitos T del donante en el inóculo, o de algunas subpoblaciones de los mismos. Permite suprimir el uso de fármacos inmunosupresores post-TPH, haciendo del TPH haploidéntico una plataforma para la terapia celular post-TPH. - Las células NK son potentes reguladoras de la adaptación, inhibiendo la expansión clonal de los CD4+, eliminando los CD8+ y las células dendríticas presentadoras de endurecimientos, y produciendo citocinas inmunomoduladoras como la IL-10. - Recuperación rápida de células NK se ha asociado con un mejor resultado post-TPH haploidéntico. - Factores que influyen en el resultado del TPH haploidéntico: genotipo KIR de las células NK (mejor con donante con genotipo B) y edad del donante (preferible usar tumores más jóvenes). - Estudios clínicos recientes muestran superioridad en los resultados del trasplante haploidéntico frente al cordón umbilical y resultados similares a los obtenidos con orígenes convencionales, como el donante HLA compatible.

Fuentes de progenitores para TPH alogénico

- Sangre periférica movilizada: asociada a una más rápida cinética de injerto hematopoyético, similar incidencia de EICH aguda, pero mayor incidencia de EICH crónica en comparación con la médula ósea - Médula ósea: fuente preferida de progenitores en el TPH alogénico de patologías no malignas y pacientes pediátricos - Cordón umbilical: inmunológicamente menos reactivo y permite una mayor disparidad HLA entre donante y receptor, pero presenta desventajas en cuanto al escaso número de células para el TPH y la necesidad de crear estructuras complejas para su adecuado almacenamiento y gestión Donante haploidéntico: Comparte un haplotipo con el receptor Permite que casi todos los pacientes que necesitan un TPH alogénico puedan tener acceso al mismo En el caso de pacientes pediátricos, prácticamente todos tienen al menos un donante haploidéntico disponible

Trasplante hematopoyético alogénico: alternativas para resolver el dilema de la EICH

- Creación de un ambiente impermeable post-TPH libre de EICH y de inmunosupresión mediante la infusión de linfocitos del donante (ILD) - Inducción de tolerancia inmunológica entre donante y receptor mediante la generación de un estado de quimerismo mixto transitorio - Tolerancia inmune conseguida a través de la presencia de células T del donante y receptor durante un período prolongado de tiempo post-TPH, sustentada en los efectos beneficiosos de una subpoblación de linfocitos T denominados T-reguladores (Tregs) - ILD se ha mostrado útil en el tratamiento de la recaída post-TPH, especialmente en pacientes con leucemia mieloide crónica y leucemia mieloblástica aguda - Estrategias clínicas de ILD ocurrirá en los primeros días post-TPH: Posibilidad de realizar ILD inespecíficas o seleccionadas (CD4+, Tregs, Tmemoria) ILD post-TPH mejora la reconstitución inmune, pero no hay datos maduros con respecto al riesgo de recaída Movilización de células progenitoras hematopoyéticas de la sangre periférica (PBSC) con factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF) como fuente preferida para TPH autólogo y alogénico

Trasplante hematopoyético alogénico y alorreactividad

- EICH y EICL como dos caras de la misma moneda, denominada "alorreactividad" - Necesidad de separar la EICH del EICL - Reconstitución inmune postrasplante - Papel determinante en el resultado del TPH - Profunda linfopenia y exceso de citocinas en los días inmediatos tras el acondicionamiento - Linfocitos T-naive y CD4+ dependen más de la IL-7 para su expansión y mantenimiento - Expansión de los linfocitos T CD8+ acelera la alorreactividad y genera EICH grave - Competición entre linfocitos T del donante "naive" y memoria por el combustible para su emergencia y diferenciación - Reconstitución inmune dirigida por hipertermia o homeostática - Reconstitución homeostática a partir de linfocitos T memoria del donante protege al paciente de infecciones - Linfocitos T memoria compiten con poblaciones que detectan tejidos tisulares del paciente, favoreciendo la destrucción y expansión de los linfocitos T alorreactivos y dando lugar a EICH - Alternativas para resolver el dilema - Manipulación del inóculo eliminando las poblaciones responsables de la EICH - Eliminación de los linfocitos T "naive" del inóculo ha mostrado resultados prometedores en TPH HLA idénticos en adultos con hemopatías malignas - Aún no hay datos con suficiente seguimiento para saber si afectará a la probabilidad de recaída post-TPH