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Blocco alpha2 = azione antidepressiva
Blocco di alpha 1 = ipotensione ortostatica
A dosaggi più elevati viene utilizzata nella schizofrenia, dove controlla sia i sintomi positivi sia nega- tivi
Controllo dei sintomi positivi
300-800 mg/g
ad alti dosaggi blocca i recettori D2 e D3 post-sinaptici a livello del sistema mesolimbico e non nigrostriatale
A bassi dosaggi viene utilizzata nella di- stimia
Controllo dei sintomi negativi
50-300 mg/g
A bassi dosaggi blocca gli autocettori D2 e D3, favorendo il rilascio di dopa- mina,
50mg/g nella depressione e 300-800 mg/g nella schizofrenia
Potrebbe essere utilizzato nella disas- suefazione da cocaina nel soggetto non schizofrenico, in questo caso però po- trebbe indurre allo stesso tempo un po- tenziale abuso, in quanto agisce come agonista dei recettori dopaminergici, quindi questo ne limita l’uso nella popo- lazione generale non schizofrenica.
Si può utilizzare nel paziente schizofrenico, nel disturbo bipolare, nell’autismo ed è anche in grado di con- trollare il disturbo da uso di sostanze d’abuso.
Ha un’emivita molto elevata e viene metabolizzato da CYP2D6 e CYP3A4.
Formulazione LAI
Lauroxil Aripiprazolo, iniezione ogni 4-6 settimane
15-30 mg/g (in singola somministrazione orale)
Agisce sia da antagonista a livello del si- stema mesolimbico sia da agonista a li- vello del sistema mesocorticale. Agisce anche sui recettori 5-HT2A.
Inibizione SERT
Antagonista
5-HT2A/HT2C
Agonista parziale
D2,D3, 5-HT1A
Di conseguenza, gli agonisti parziali D2 agiranno: - Potenziando la trasmissione dopaminergica nel sistema mesocorticale, patologica- mente ipofunzionante; - Antagonizzando la trasmis- sione dopaminergica nel si- stema mesolimbico, fisiolo- gicamente iperattivato.
SULPRIDE
Profilo SULPIRIDE
È controindicato nei pazienti con feo- cromocitoma, prolattinomi e tumori mammari, mentre viene utilizzato nei pazienti schizofrenici contro i sintomi negativi.
- Sedazione; - Distonie precoci, come torcicollo spasmodico, crisi oculogire e tri- sma, per blocco dei recettori D2, che sono trattabili con l’utilizzo di anticolinergici; - Iperprolattinemia.
Viene somministrato per os in capsule o compresse al dosaggio di 100–400 mg/die, ma può essere somministrato anche intramuscolo.
È un antagonista selettivo dei recettori D2, quindi agisce solo su questi recet- tori.
ZIPRASIDONE
Profilo ZIPRASIDONE
approvato anche per il tratta- mento del disturbo bipolare e ha anche una buona efficacia nel trattamento dei tic motori in soggetti con sindrome di Tourette.
pazienti schizofrenici, depressi e ansiosi.
- Insonnia; - Vertigini; - Allungamento del QT; - Ipokaliemia; - Ipomagnesiemia.
Lega le proteine plasmatiche al 99% e viene metabolizzato da CYP3A4. Biso- gna evitare la somministrazione con ini- bitori e induttori di CYP3A4.
È un farmaco con potenza intermedia viene somministrato per os ed esiste una formulazione a lento rilascio intra- muscolo.
È un antagonista dei recettori dopami- nergici e serotoninergici ed agonista parziale di 5-HT1A, inoltre inibisce SERT e NAT.
È efficace nella fase acuta e nella fase di stabilizzazione.
Ha efficacia sui sintomi positivi e nega- tivi, anche associati ad ansia e depres- sione.
PALIPERIDONE
RISPERIDONE
Profilo RISPERIDONE
- Parkinsonismo farmacologico: in questo caso si somministrano anticolinergici, quali orfenadrina e biperidene.
- Distonie;
- Sindrome extrapiramidale;
- Insonnia, agitazione, ansia, cefalea;
- Iperprolattinemia;
- Incremento ponderale;
Diventa farmaco di prima linea per il trattamento delle sindromi autistiche, come Asperger, X-fragile, Rett e Angel- man.
È molto efficace nel trattamento della fase maniacale del disturbo bipolare e nell’agitazione psicomotoria.
Non bisogna superare il dosaggio di 8 mg
Unico Antipsicotici atipico disponibile in Gocce
È un farmaco ad elevata potenza, per cui viene somministrato nel range di po- chi mg, da 2 a 6 mg.
un’emivita breve di 3 ore,
tuttavia viene metabolizzato dal CYP2D6 in pa- liperidone (9-idrossirisperidone) che ha un’emivita molto maggiore.
somministrato per os, senza in- terferenze con gli alimenti.
Agisce anche sui recettori; - D3 e D4; - 5-HT1A, 5-HT2A e 5-HT2C; - α1 e α2; - H1.
È molto utilizzato, nonostante abbia la capacità di indurre una sindrome extrapiramidale ed iperprolattinemia, perché interagisce con i recettori D2 bloccandoli nel range del 70%, quindi si pone tra gli antipsicotici tipici e atipici.
Nomi
LURASIDONE
Profilo LURASIDONE
- Sintomi extrapiramidali; - Iperprolattinemia; - Sindrome maligna da neurolet- tici; - Allungamento cQT; - Riduzione della soglia per le con- vulsioni.
Dosaggio
È un antipsicotico a potenza interme- dia, con dosaggio pari a 37-148mg in monosomministrazione.
Farmacocinetica
Viene metabo- lizzato da CYP3A4 e viene eliminato per via renale e fecale.
legame con le proteine plasmatiche pari al 99% ed un’emivita di 20-40 ore.
Viene assorbito a seguito della sommini- strazione per os,
Agisce bloccando i recettori dopami- nergici e serotoninergici, in particolare i 5-HT7 con effetto antidepressivo ed ef- fetto sui sintomi cognitivi.
È un farmaco che può essere assimilato alla clozapina, in quanto è efficace sia contro i sintomi positivi, negativi e di- scognitivi.
Può essere utilizzato nella fase acuta e nella fase di stabilizzazione della ma- lattia.
Antipsicotico a potenza media
QUETIAPINA
Profilo QUETIAPINA
È utilizzata anche in monoterapia nella fase depressiva del disturbo bipolare.
Si può utilizzare nei soggetti adolescenti e anziani, soprattutto nei soggetti con elevata aggressività per via della sua componente sedativa.
Bisogna fare attenzione alla comparsa dell’iride a bandiera: questo farmaco ha un effetto di blocco dei recettori α1 che controllano la midriasi.
Sono gli stessi di clozapina e olanzapina: - Ipotensione ortostatica; - Sonnolenza; - Incremento ponderale.
metabolizzato dal CYP3A4.
un’emivita di 7 ore.
Viene somministrato per os e il suo as- sorbimento è influenzato dall’assun- zione di alimenti.
È un farmaco a bassa potenza, quindi viene utilizzato nell’arco di 150-750 mg.
Profilo farmacodinamico
è un sedativo e di solito viene somministrato ai soggetti anziani per favorire il sonno.
Ha uno spettro d’azione più ristretto, è antagonista dei recettori: - D1 e D2; - 5-HT1A, 5-HT2A e 5-HT2C; - H1; - α1.
Effetto antidepressivo
OLANZAPINA
Profilo OLANZAPINA
- Viene utilizzata in terapia aggiuntiva agli SSRI (fluoxetina) nella DEPRESSIONE MAGGIORE resistente e nei disturbi bipolari (fase depressiva).
- È anche indicata nella profilassi dei DISTURBI BIPOLARI (fase maniacale).
- Si utilizza nei pazienti SCHIZOFRENICI de- pressi perché ha effetto ansiolitico per il blocco di recettori 5-HT2A e 5-HT2C.
Interazioni con farmaci
Sono analoghe a quelle analizzate per la clozapina: - Il fumo accelera il metabolismo dell’olanzapina per induzione di CYP1A2; - Gli inibitori di CYP1A2 ne aumen- tano la concentrazione plasma- tica.
- Aumento occasionale di GOT e GPT
- Incremento ponderale per blocco dei recettori
- Controindicato nei pazienti con demenza;
- Acatisia;
- Iperprolattinemia transitoria;
- Alterazione dello stato di coscienza o delirium:
- Il piu grave è il Coma
Profilo Farmacocinetico
L’olanzapina è un farmaco che è stato approvato anche per la somministrazione intramuscolare a lento rilascio, a dosaggi pari a 210-300 mg per 2 settimane o 150-300mg per 4 settimane.
metabolizzata dal CYP1A2 e CYP2D6 e quindi valgono le stesse interazioni descritte per la clozapina.
È un antipsicotico ad ALTA potenza, quindi viene somministrato a dosaggi molto bassi .
10 mg/die per os
Antagonista dei recettori: - D1 e D2; - 5-HT2A e 5-HT2C; - H1; - α1; - Muscarinici.
meno sedativa della clozapina,
Sintomi positivi e negativi
Potente efficacia Antipsicotica
Profilo CLOZAPINA
Interazione tra farmaci
Evitare in somministrazione con
- Inibitori di CYP1A2, come la fluvoxamina e ciprofloxacina, in quanto ne aumentano i livelli plasmatici.
- Litio: aumenta la probabilità che si verifichi una sindrome maligna da neurolettici;
- Antistamici ed oppiodi;
- Benzodiazepine;
- Alcool;
- Farmaci che deprimono la funzione midollare;
Se compaiono problemi cardiaci e/o respiratori bisogna interrompere SUBITO il trattamento e non prendere MAI più il farmaco
Trombosi venosa profonda
Cardiomiopatia
Febbre
Durante le prime settimane , spesso autolimitante
Scialorrea
Risolvibile co n clonidina
Ad alti dosaggi
Marcatore effetto antimuscarininco
Sedazione
a causa di blocco rec. H1 istaminergici
Ipotensione ortostatica
a causa di blocco dei rec. alfa1 adrenergici
Convulsioni dose-dipendente
Anche in soggetti non epilettici
Marcato incremento ponderale
come per gli antipsicotici tipici, di- pende dal fatto che si ha blocco dei recettori HT2C che di norma ini- biscono il centro della fame;
Rischio di Mielosoppressione
Monitoraggio settimanale dei GB e dei neutrofili nei primi 6 mesi, poi ogni 2 settimane
In 1,3% di pz trattati con farmaco i 1 annno
(Neutrofili <500/mm3)
Dosaggio
Efficace
Fase acuta/di stabilizzazione/stabile
Ogni giorno si raddoppia fino a raggiungere dosaggio max stabilito
Si comincia con 12-25 mg/g in due somministrazioni
100-300 mg /die
Profilo farmacocinetico
Metabolismo
Secondario —> CYP1A3
Primario —> CYP1A2
Se il soggetto è un fumatore e quindi induce il CYP1A2, sarà necessario aumentare il dosaggio di clozapina per ottenere l’effetto terapeutico.
se il soggetto inizia una terapia con clozapina ed improvvisamente interrompe l’assunzione di sostanze d’abuso (in particolare il fumo), si riduce l’induzione di CYP1A2, quindi si riduce la metabolizzazione della clozapina ed aumenta la sua concentrazione, per cui può avere un effetto tossico.
Se il pz fuma, non bisogna farlo smettere una volta che ha iniziato il trattamento perché il fumo stimola la produzione del citocromo che metabolizza il farmaco. Se citocromo non viene piu prodotto allora il farmaco può essere tossico
Emivita
un’emivita 12 – 15ore.
Metabolizzat prima dell’ escrezione
Legame a proteine plasmatiche
Biodisponibilita
Assorbimento
Farmaco a bassa potenza, deve essere quindi usato ad un alto dosaggio
Profilo farmacodinamico
Antagonista su: - Tutti i recettori dopaminergici; - Recettori 5-HT1, 5-HT2A, 5-HT2C; - Recettori istaminargici; - Recettori muscarinici; - Recettori adrenergici.
- Pazienti con discinesie da L-DOPA:
è efficace anche nel soggetto parkinsoniano che sviluppa discinesie ad una dose di 25mg, ovvero ad un dosaggio molto più basso rispetto al quello che si utilizza per avere un effetto antipsicotico.
- Pazienti ad alto rischio di suicidio:
è il farmaco più efficace nella prevenzione del suicidio;
- Pazienti resistenti ad altri farmaci antipsicotici:
È un farmaco di seconda scelta: di norma non si inizia a trattare il soggetto schizofrenico con la clozapina per via dei suoi effetti collaterali, tuttavia può diventare farmaco di prima scelta nel caso di soggetti farmaco-resistenti, che sono già stati trattati con antipsicotici tipici senza aver ottenuto una risposta terapeutica;
Aumenta rilascio della Noradrenalina attraverso il blocco dei recettori della’adrenalina
Antagonismo dei recettori della dopamina e di alcuni serotoninergici/muscarinici/istaminergici
Antagonizzzano recettori 5-HT2A (>90%) e D2 (45-55%)
(Multi acting receptor target antipsychotic)
Modalità di Switch da un farmaco all’altro
Plateau cross-taper
Questa è una modalità che si attua anche nei soggetti epilettici quando non rispondono adeguatamente ad un farmaco e richiedono un cambiamento di terapia, e in cui bisogna evitare di lasciare il soggetto scoperto dal trattamento farmacologico.
aumentare progressivamente la dose del secondo farmaco, mentre si mantiene la dose del primo, fino al raggiungimento del plateau del nuovo farmaco e solo allora si riduce progressivamente il primo farmaco.
Cross-taper switch
gli svantaggi sono quelli di avere una finestra temporale in cui le dosi terapeutiche possano essere temporaneamente inadeguate
incremento graduale della dose del nuovo farmaco e riduzione graduale del primo;
Taper switch
immediato inizio di un secondo antipsicotico a dosaggio pieno senza interrompere il primo farmaco, con contemporanea riduzione del dosaggio del primo;
Abrupt switch
i vantaggi di questa strategia sono quelli della rapidità d’azione, della semplicità di attuazione con basso rischio di errore procedurale, basso rischio di effetti avversi additivi tra più farmaci antipsicotici, basso rischio di interazioni farmacologiche
sospensione immediata dell’antipsicotico pre-switch, con introduzione contestuale del nuovo antipsicotico a dosaggi clinici efficaci
- Allungamento del QT corretto (ziprasidone in particolare).
- Ipotensione ortostatica: per blocco dei recettori adrenergici Alfa1;
- Effetti anticolinergici: come stipsi e secchezza delle fauci, per blocco dei recettori muscarinici;
- Agitazione;
- Insonnia: per azione sui recettori 5-HT2A corticali;
- Sedazione: per blocco dei recettori H1;
nei soggetti anziani o nei soggetti con demenza o con malattia di Alzheimer (ma è un aspetto ancora dibattuto).
bloccando i recettori 5-HT2C, che controllano il senso di sazietà, inducono il paziente a mangiare di più e ad acquisire molto peso kg
Questo comporta
o Ipertrigliceridemia; o Diabete di tipo 2; o Insulino-resistenza.
Soggetti farmaco resistenti
CLOZAPINA
Suicidio
Sintom discognitivi
CLOZAPINA >>> Antipsicotici classici e atipici
Sintomi negativi
Antipsicotici atipici >>> Antipsicotici classici
Sintomi positivi
Antipsicotici atipici = Antipsicotici classici
Monitoraggio
Facilita nel dosare il farmaco
Schema di somministrazione
Costi
Effetto i profilassi
Mantenimento dell’efffetto a lungo termine
Velocità di comparsa dell’effetto terapeutico
Unico meccanismo d’azione
Acuta/a lungo termine
Interazione fra farmaci
Sicurezza a lungo termine
Indice terapeutico
sono farmaci ad alta potenza, la principale molecola è la PRIMOZIDE, utilizzata nel trattamento dei tic;
la principale molecola appartenente a questa classe è l’ALOPERIDOLO (Serenase, Haldol, Haldol decaenonato [LAI]);
ALOPERIDOLO (Hadol, Serenase)
il più potente deliriolitico e non ha effetti sedativi.
Ha alta potenza e si somministra in acuto a dosi di 2-6mg/die (100mg di clorpromazina equivalgono a 2mg di aloperidolo);
È un antipsicotico tipico appartenente alla classe dei butirrofenoli,
sono simili alle fenotiazine, anch’essi sono a catena alifatica o piperidinica. Lo ZUCLOPERIDOLO è disponibile anche a lento rilascio;
Ci sono diverse molecole, le principali sono quelle a catena alifatica (CLORPROMAZINA) o piperidinica (flufenazina). Sono a bassa potenza (dose oltre 25mg);
Clorpromazina
Effetti tossici uguali a tutti gli antipsicotici più
- Dermatite.
- Manifetazioni cutanee immuno-allergiche;
- Epatotossicità (ittero colestatico)
- Cardiotossicità;
efficacia ottima nel controllo dei sintomi positivi e ha latenza clinica di circa 2 settimane.
ha bassa potenza (dose 200-800mg/die)
prototipo degli antipsicotici tipici fenotiazinici a catena alifatica,
dovuti al blocco dei recettori muscarinici e negli anziani si può avere anche declino cognitivo che si associa a peggioramento del quadro clinico.
è dovuta al blocco dei recettori istaminici H1, va in contro a tolleranza. Bisogna fare attenzione alla contemporanea assunzione di alcool, molto verosimile e frequente, che potrebbe provocare sedazione massiva;
dovuta al blocco dei recettori α1 adrenergici. Bisogna fare attenzione soprattutto nei soggetti anziani, dove può dare origine a cadute e fratture;
La SINDROME EXTRAPIRAMIDALE si manife- sta in forme precoci e tardive.
Forme Tardive
- Discinesie tardive: si manifestano dopo 3-4 anni di trattamento nel 40% dei pazienti a causa di ipersensibilizzazione dei recettori D2. Si trattano sostituendo il farmaco con clozapina e alte dosi di vitamina E.
- Rabbit syndrome: forma di tremore e rigidità che si manifesta nella muscolatura periorale;
Forme precoci
- Sindrome da neurolettici maligna:
dà origine a ipertermia notevole, si registra solo in un numero molto limitato di pazienti. In questo caso si deve immediatamente interrompere la somministrazione e somministrare agonisti D2 (bromocriptina, dantrolene) in modo da ridurre la rigidità e la contrattilità che si manifesta. Si manifesta più frequentemente nei maschi in cui la patologia si è manifestata più precocemente.
- Parkinsonismo: motivo per il quale si associano sempre anticolinergici, come:
o Triesilfenidile (Artane) 2-10 mg tid).
o Orfrenadina (Disipal) 100mg tid;
o Biperidene (Akineton) 2mg bid;
- Acatisia: è l’equivalente motorio dell’ansia, il soggetto ha bisogno irrefrenabile di muoversi. È Insensibile gli anticolinergici, ma sensibile a β-bloccanti e alle benzodiazepine;
- Distonie acute, sensibili ad anticolinergici se somministrati entro 1-5 giorni;
La dopamina inibisce la produzione di prolattina, di conseguenza il blocco della trasmissione D2 conduce a IPERPROLATTINEMIA che provoca ginecomastia, impotenza, galattorrea, amenorrea e aumento dell’osteoporosi in terapia a lungo termine;
non somministrare ipericum
L’alta affinità per il recettore, unitamente alla scarsa selettività spiega la maggior presenza di effetti collaterali per i farmaci di I generazione, tra cui il PARKINSONISMO farmacologico per blocco massivo sui D2.
a differenza degli antipsicotici atipici, che bloccano il recettore in ragione del 45-60%.
